小细胞肺癌的新靶点研究
关键字： 小细胞肺癌 肺癌 肺癌研究
时间： 2015-02-26 15:00:48
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）约占肺癌的20%，恶性程度高，倍增时间短，转移早而广泛，对化疗、放疗敏感，初治缓解率高，但极易发生继发性耐药，容易复发，治疗以全身化疗为主。
目前SCLC治疗领域常用的分期系统为美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统：如果肿瘤局限于一侧胸腔（包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结）且能被纳入一个放射治疗野即为局限期（Limited Disease，LD），如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期（Extensive Disease，ED），其中前者约占1/3，后者占2/3。这种分期方法简单、易行，与治疗疗效及预后相关。TNM分期目前也用于SCLC的分期。
分子靶点的发现是未来研发SCLC靶向药物的必要前提。基因组分析方法的建立和成熟则是实现大规模分子解剖的技术前提。随着测序技术的进步和费用的不断下降，其运用也越来越广泛。
过去几十年中SCLC发生的分子机制的研究较多，提示SCLC的发生可能包含多种基因的参与。有研究认为抑癌基因p53、RB基因（视神经母细胞瘤基因），癌基因Bcl-2基因、Myc基因， PI3K/AKT/mTOR信号转导途径等均与SCLC的发病有一定关系。
《自然-遗传学》杂志9月份发表的一项研究，对小细胞肺癌（SCLC）肿瘤组织和细胞株分别进行全基因组、转录组和外显子测序等分析，发现了包括编码蛋白激酶、G蛋白耦联受体、染色质修饰蛋白基因在内的22个重要突变基因。在27%样本中发现SOX2基因扩增，用干扰技术（shRNA）下调SOX2表达可抑制携带SOX2扩增SCLC细胞株增殖。除SOX2，作者还发现多个样本中存在多种分子变异，包括NPEPPS-EPHA6、RLF-MYCL1等融合基因变异，KIT、MYC或SOX4基因扩增及TP53、RB基因的失活突变。这些分子变异导致相应的功能蛋白表达或信号通路的异常，可能与肿瘤发生发展密切相关。
早在2010年《自然》（Nature）上就发表了第一篇关于SCLC的NCI-H209细胞株的全基因组测序结果，证实基因组解剖SCLC技术的可行性，并发现了导致CHD7高表达的融合变异基因PVT1-CHD7。
相比SCLC，非小细胞肺癌的分子解剖进展更快，已在高达70%的腺癌或鳞癌中初步发现了已知或未知潜在可靶向的驱动基因。今年3月，韩国和日本研究者通过全基因组和转录组测序的方法几乎同时发现了肺癌的第3个具有驱动作用的融合基因KIF5B-RET。
这些研究发现，肺癌中存在大量的基因突变、重排和拷贝数变化。而且非吸烟和吸烟肺癌具有不同的基因改变，前者多发生EGFR基因突变、ROS1和ALK基因融合，后者多发生KRAS、TP53、BRAF、JAK2、JAK3、STK11、SMARCA4、KEAP1等基因改变。研究也发现这些基因的改变多发生在与肿瘤发生发展相关的一些信号通路中，如PI3K/AKT、RTK/RAS等都是潜在的治疗靶点。
针对SCLC的深度分子解剖虽取得初步成功，但仅是开始。SOX2/KIT基因扩增以及NPEPPS-EPHA6、RLF-MYCL1等融合基因的变异均可能是SCLC新的驱动基因。目前，SCLC的靶向治疗发展相对较慢，如果能找到合适的SOX2抑制剂，那么对这部分SCLC患者又将可能提供一个新的治疗手段。
