减肥药奥利司他的减肥效果及临床应用

肥胖是一个全球性的问题，随着富含糖脂的西方化饮食增加和久坐不动生活方式的盛行肥胖的发生率逐年增加。随之而来的2型糖尿病，心血管疾病和某些类型癌症的发生给个人医护人员和社会带来了巨大的负担。现对现有减肥药的疗效和安全性进行系统地阐述，减肥药主要通过中枢和外周两种作用方式来控制食欲和减轻体重。过去出现了一系列中枢性减肥药，这类药物虽然具有良好地减重效果但后期由于不断出现心血管和精神不良事件而逐渐被拒售。而外周性减肥药奥利司他虽然减重效果一般，但因其具有良好的安全性，是目前唯一被批准可以长期应用的减肥药。新兴的一些具有减重效果的降糖药可以显著地减轻体重和控制血糖，具有较好地临床应用前景。

目前全球超重以及肥胖的发生率逐年上升，尤其是儿童和青少年肥胖问题越来越严峻。肥胖不仅造成诸多生活负担，而且会增加高脂血症、2型糖尿病、脂肪肝、冠心病、中风、高血压、骨关节炎等一系列疾病的发生风险，因此需要积极干预治疗。超重和肥胖患者的治疗应包括增加体力活动和减少热量摄入，当行为改善不足以获得理想体重和代谢指标时，则需要给予药物治疗。通常减肥药物建议用于体质指数（BMI）＞30kg/m²。或BMI≥27kg/m²同时伴有肥胖相关性疾病的患者。减肥药主要通过中枢和外周两种作用方式来控制食欲和减轻体重。过去出现了一系列中枢性减肥药，这类药物虽然具有良好地减重效果但后期由于不断出现心血管和精神不良事件而逐渐被拒售。而外周性减肥药奥利司他虽然减重效果一般，但因其具有良好的安全性，是目前唯一被批准可以长期应用的减肥药。新兴的一些具有减重效果的降糖药可以显著地减轻体重和控制血糖，具有较好地临床应用前景。目前有一些新药正在研发中，这些减肥药主要通过中枢和外周两种作用方式来控制食欲和减轻体重，下面我们将对常见减肥药的疗效和安全性进行阐述。

中枢性减肥药

1、拟交感神经药

拟交感神经药属于第一代中枢性减肥药，其作用类似于去甲肾上腺素，主要用于抑制食欲，是目前在美国唯一可以用于肥胖症治疗的中枢性减肥药，只批准短期（≤12周）应用，而撤出欧洲市场多年。这类药包括芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮和苄非他明等。其中芬特明是一个历史悠久的拟交感神经药，于1968年被美国食品和药品管理局（FDA）批准短期治疗肥胖，临床研究显示，无论是连续性或间断性应用芬特明均会减轻体重。芬特明和安非拉酮的减重疗效可以维持整个治疗期，且不产生耐药，无需增加剂量，但这些数据大部分来自短期试验。拟交感神经药物的不良反应有失眠、口干、乏力和便秘，还可以升高血压。因为此类药是食欲抑制剂，存在滥用的情况，且具有成瘾的风险，因此是美国毒品管制机构高度管制药品之一。美国一项在减肥医生中进行的调查显示，拟交感神经药的临床应用较西布曲明和奥利司他更为频繁，且经常被超期（＞12周）应用，而且目前尚缺乏此类药物长期应用的临床数据，专家提醒医师处方此类药物时应当慎重。在20世纪90年代，5-羟色胺释放剂芬氟拉明和D-芬氟拉明就因长期应用导致致死性原发性肺动脉高压和心脏心瓣膜病而被撤出市场。

2、西布曲明

西布曲明是去甲肾上腺素/5-羟色胺再摄取抑制剂，1997年由FDA批准上市。西布曲明可被肝脏细胞色素P450（肝诱导酶）迅速代谢产生两个可以控制食欲和消耗能量的代谢产物。初的临床试验数据显示，西布曲明不仅可以有效地降低肥胖患者的体重和腰围，而且可以改善肥胖高血压或糖尿病患者的胰岛素抵抗和炎症水平。联合二甲双胍治疗可以更好地改善糖尿病患者的体重、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数和脂联素水平。

2010年，西布曲明因增加心血管疾病风险被先后撤出欧洲和美国市场。此结论来源于SCOUT试验。SCOUT试验是前瞻性的随机对照双盲研究，研究人群为l0744例55岁以上的超重或肥胖者，其中97%有心血管疾病、88%有高血压、84%有2型糖尿病。所有受试者除了参加体重管理计划之外，需先接受为期6周的单盲导入期治疗，之后9804例受试者以双盲的方式随机分配到西布曲明组（4906例）和安慰剂组（4898例）。主要终点事件是首次出现的非致命性心肌梗死、非致死性卒中、心脏骤停后的复苏或心血管死亡。结果显示，导人期受试者平均体重下降2.6kg，随机分组后西布曲明组体重进一步下降了1.7kg。但西布曲明组主要终点事件风险为11.4%，安慰剂组为10.0%（P=0.02），其中非致死性心肌梗死和非致死性卒中西布曲明组的发生率分别为4.1%和2.6%，而安慰剂组为3.2%-11.9%（非致死性心肌梗死P=0.02，非致死性卒中P=0.03），心血管死亡和其他原因的死亡率两组之间无差异。因此，该研究表明既往有心血管疾病史的受试者长期服用西布曲明会增加非致死性心肌梗死和非致死性卒中的风险，同时与安慰剂相比仅有轻度的体重下降且目前尚无停药后减重效果可维持的数据，基于以上考虑FDA终暂停了该药的使用。

3、利莫那班

利莫那班是大麻素受体拮抗剂，主要阻断特定类型受体CB1受体从而控制食欲。几项临床试验证明利莫那班可以降低体重和腰围，并改善心血管代谢危险因素，例如：SERENADE研究，该研究是为期6个月的随机对照双盲试验，研究人群为肥胖的2型糖尿病患者，服用利莫那班20mg/天可以显著降低糖化血红蛋白、空腹血糖和血脂水平。服药6个月后利莫那班组体重下降6.7kg，腰围减少6cm，而安慰剂组体重下降2.8kg，腰围减少2cm，两组具有统计学差异。利莫那班一般耐受性良好，常见的不良反应是恶心。2006年被欧洲药品管理局（EMA）批准上市，但后来有报道显示，服用利莫那班的患者具有严重的抑郁症和自杀念头，因此该药一直未得到FDA批准，而且FDA咨询委员会建议赛诺菲-安万特公司撤销利莫那班在美国的应用许可申请。虽然之后此药在欧洲市场仍保留了一段时间，但不断报道的数据显示，利莫那班引起的相关精神不良事件数目是安慰剂的两倍，因此在2008年，欧洲药品管理局（EMA）终暂停了利莫那班在欧洲的销售权。

4、洛卡西林

洛卡西林是5-羟色胺（5-HT₂C）受体的激动剂，是一种新型的中枢性减肥药，目前正处于临床试验期。洛卡西林是一个具有高亲和力的5-HT₂C受体完全激动剂，但与其他大量的G蛋白偶联受体（GPCRs）和离子通道缺乏亲和力。对于5-HT₂A和5-HT₂B受体两个亚型，洛卡西林分别具有15倍和100倍的选择比。其疗效在三个关键的3期临床试验中进行了评估，其中两个研究的受试人群为健康肥胖患者，一个为合并有2型糖尿病的超重或肥胖患者。与安慰剂相比，应用洛卡西林52周后健康肥胖者体重下降3.6kg和2.9kg，合并糖尿病的肥胖者下降3.1kg。尽管人们普遍认为具有选择性的5-HT₂C完全激动剂会增加疗效，但洛卡西林的减肥效果类似于间接5-HT₂C受体激动剂D-芬氟拉明。而且洛卡西林减重的能力不如利莫那班或西布曲明，因此FDA在未批准函中描述到洛卡西林的疗效小。洛卡西林对心血管代谢危险因素的影响报道各异，这与统计样本量小有关，因此，总体看来洛卡西林的临床受益较小。

洛卡西林常见的不良事件与其激活5-羟色胺有关，报道的有视力模糊、头晕、嗜睡、头痛、肠胃不适及恶心。在一个临床药物试验经验丰富的志愿者中进行的研究显示，高剂量的洛卡西林可使患者出现“漂浮感”、“精神恍惚”和“愉悦感”。因此FDA声明，即便此药被批准，洛卡西林在美国也是被高度管制的药品，同时在洛卡西林的非批准函中指出了另一个安全问题，动物试验显示，应用洛卡西林雌性大鼠乳腺腺癌和雄性大鼠脑星形细胞瘤的发生增加。

外周性减肥药

1、奥利司他

在缺乏中枢性减肥药的欧洲市场，对于单纯性肥胖症患者来说，奥利司他是唯一可以被处方的减肥药，而在美国其是唯一被FDA批准可以长期用于肥胖症治疗的药物，常规剂型为120mg，低剂量剂型60mg被批准为非处方药。奥利司他是一个选择性的胃和胰脂肪酶的强效抑制剂，可以阻止脂肪从肠道吸收。一项在3304例超重患者中进行的为期4年的双盲、随机、对照研究显示，服用奥利司他第一年后，21%的糖耐量低减（IGT）患者体重下降＞11%，而安慰剂组＜6%。在剩下的3年间，受试者体重有所回弹，到第4年年底，奥利司他组患者体重下降6.9%，安慰剂组＜4.1%，而且糖耐量低减患者向糖尿病的转换率减少了37%。奥利司他在青少年中亦有研究。在539名青少年中，奥利司他使BMI降低了0.55kg/m²，而对照组同比增长0.3lkg/m²。

奥利司他不良反应与阻断三酰甘油在小肠内的消化有关。服药初期粪便脂肪损失和相关的胃肠道症状较为常见，但随着患者适应此药，这些症状会逐渐消失。奥利司他可导致少量的脂溶性维生素减少，少数患者可能需要补充维生素。因为临床中很难判断哪个患者需要补充维生素，因此建议患者睡前常规服用多种维生素。除阿昔洛韦之外，奥利司他不影响其他药物的吸收。奥利司他导致的严重肝损伤极为罕见，在过去10年问，美国报道1例，其他地方报道13例，目前尚不能明确其与奥利司他的应用有关，但如果患者出现瘙痒、黄疸、苍白色粪便或厌食，应及时就诊。

2、新利司他

新利司他是一个较新的胃胰脂肪酶抑制剂，目前正在肥胖患者中进行疗效的评估，其报道与奥利司他相比具有较少的不良反应。

具有减重效果的降糖药

2型糖尿病的发生紧随肥胖而来，减重可以降低糖尿病的发生，同时亦是糖尿病的一线治疗。因此降糖药的减重效果被人们越来越重视，目前4种降糖药具有减重的证据。

1、二甲双胍

二甲双胍是FDA批准的一个双胍类药物，其具有很好的安全性，大量试验证明其可以减少糖耐量低减人群向糖尿病转化。有个别试验探讨了其对体重的影响。法国一项研究BIGPRO是在324例中年代谢综合征患者中进行的，服用二甲双胍的患者体重下降了1～2kg。评价二甲双胍减重疗效好长的试验是DPP研究。在初的2.8年期间，二甲双胍组患者体重下降2.9kg，显著优于对照组0.42kg。减重效果与依从性密切相关，依从性良好的患者体重下降达3.5kg，而且在随后的8年中减重效果能够很好地维持，而依从性差的患者体重反而增加0.5kg，8年期间的减重效果与安慰剂组无差异。

2、普兰林肽

普兰林肽是修饰后的胰淀粉样多肽，其随胰岛素从胰腺β细胞分泌而来。普兰林肽已被FDA批准用于治疗糖尿病，在临床试验中发现具有一定的减肥作用。我们知道瘦素来自脂肪细胞，可以负反馈大脑抑制食物摄入，但在临床试验中，瘦素的减重疗效令人失望，但与普兰林肽联合应用6个月的试验显示，可以显著地降低体重，但此方面还有待于进一步的研究数据证实。

3、艾塞那肽

艾塞那肽是一个39氨基酸肽，产生于毒蜥蜴唾液腺，与胰高血糖素样肽-1有53%的同源性，但它有一个更长的半衰期。艾塞那肽已经由美国FDA批准用于二甲双胍或磺脲类药物控制不佳的糖尿病患者的治疗。许多临床试验都显示其在降低血糖的同时具有明显地降低体重的作用，有趣的是这些体重下降的患者并没有接受生活方式改变，其主要的不良反应有头痛、恶心、呕吐。

4、利拉鲁肽

利拉鲁肽是另一个胰高血糖素样肽-1激动剂，与胰高血糖素样肽-1有97%的同源性，半衰期长达13h。一个为期20周的欧洲多中心临床研究显示，每日注射利拉鲁肽1.2、1.8、2.4和3.0mg分别可以使体重下降4.8、5.5、6.3、7.2kg，明显优于安慰剂组（2.8kg）和奥利司他组（4.1kg）；而利拉鲁肽3.0mg/天组76%的受试者体重下降＞5%，而安慰剂组只有30%体重下降＞5%。头对头的研究还显示，利拉鲁肽与艾塞那肽在减重方面疗效接近。利拉鲁肽不仅可以减轻体重、减少糖尿病前期的发生，而且可以有效地降低血糖，因此是肥胖的糖尿病患者的一个良好选择。

综合上述数据，可以得出这样的结论，即使奥利司他在减重疗效上不如其他药物，但鉴于其心血管安全性和对血糖控制的益处，是目前唯一可以长期应用的减肥药，除奥利司他以外，在美国亦可应用芬特明，但仅限于短期使用。目前FDA正在受理一些新研发的药品，一方面我们期待具有较好疗效和安全性减肥药出现，另一方面我们也需要重视肥胖问题，肥胖是多种慢性病的根源，我们应逐渐形成一种以体重为中心的慢性病管理模式，在处方慢性病药品的同时需考虑药物对患者体重的影响，尽量避免使用增加体重的药物，像胰高血糖素样肽-1此类具有减重效果的慢性病药物应作为首选。

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