新药研发有哪些常用的Me-too策略？
关键字： 新药研发有哪些策略
时间： 2016-06-26 17:16:56
Me-too策略是当今世界各国广泛采用的战略，具有投资少、周期短、成功率高等特点，是新药研究的一条重要途径，也是由仿制向创制转变的捷径。
Me-too策略是当今世界各国广泛采用的战略，具有投资少、周期短、成功率高等特点，是新药研究的一条重要途径，也是由仿制向创制转变的捷径。
那么，在新药研发中有哪些常用的Me-too策略呢？
新药研究开发中Me-too策略的主要方法包括应用生物电子等排体替换、前药设计及手性药物研究等方法。
1、采用生物电子等排体进行替换
元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质相似”。这一关系被扩大到外层电子相等的原子、离子或分子，被称作电子等排体。
以后又把有关的原子、原子团或分子的理化性质与生物活性联系起来。这就突破了原“电子等排体”的概念，用“生物电子等排体”的术语来描述，其含义为:凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
利用生物电子等排体对先导化合物的某一基团逐个进行替换得到一系列的新化合物是药物化学家研究药物的经典方法。
例1：组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功：以呋喃环和噻唑环置换咪唑环得到雷尼替丁和法莫替丁，它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。
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2、前药设计
在体外无活性或活性很小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，叫前体药物，简称前药(Prodrug）。
药物具有合适的解离度和脂水分配系数，才能被充分吸收，达到较大的生物利用度。对生物利用度较低的药物，为了提高口服吸收率，可设计为前药，调整其脂水分配系数以改善吸收。含羧酸或羟基的药物极性较大，脂溶性差，不易透过生物膜，一般口服吸收率不高。制成醋或酸胺衍生物，可增大脂溶性，改善吸收。
例2：氨苄西林(ampicillin)在胃肠道中以离子形式存在，口服生物利用度仅为20%-30%；应用前药原理设计，将羧酸酯化得到匹氨西林(pivampicillin )等，脂溶性增大，口服生物利用度可达95%，抗菌作用比氨苄西林强2-4倍，半衰期短。
3、手性药物设计
拆分消旋体作为Me-too药的一种类型，受到许多医药企业的关注。许多国内外厂商为了延长原有药物的专利期或是增强药物疗效，将过去的消旋药物进行拆分，转化成单一异构体形式重新批准上市。
例3：如奥美拉唑。奥美拉唑分子中的S原子为不对称原子，其S-型异构体比R一型异构体在体内的代谢慢，并且经体内循环更以重复生成，导致血药浓度较高，维持时间更长，因此有着更优良的药理性质，这就是作为第一个光学活性质子泵抑制剂埃索美拉唑( Esomeprazole)。
例4：抗菌药氧氟沙星，进行拆分获得了具有光学活性的左氧氟沙星( Levofloxacin )。左氧氟沙星活性是氧氟沙星的2倍;水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂；毒副作用小，为喳诺酮类抗菌药中最小者。
例5：还有一些对消旋体进行拆分的实例，如对硝苯吡啶的再研究，成功开发了2个具有光学活性的药物:巴尼地平(Bamidipine)和比尼地平(Benidipine ) 。
