GSK向美FDA提交美泊利单抗治疗嗜酸性肉芽肿血管炎上市申请
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时间： 2017-07-05 09:35:01
英国制药巨头葛兰素史克（GSK）近日宣布已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了白介素-5（IL-5）拮抗剂Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）的一份补充生物制品许可申请（sBLA），寻求批准该药作为糖皮质激素的一种附加疗法，用于嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA）成人患者的治疗。EGPA即Churg-Strauss综合征，是一种罕见的全身性炎症性疾病，特征是小血管内壁广泛的炎症（血管炎），该病可累及多个器官，包括心脏、肺、皮肤、胃肠道、肾脏及神经系统。在临床上，治疗EGPA的一个主要目标是诱导和维持缓解，同时减少糖皮质激素和其他免疫抑制疗法的使用。
Nucala治疗EGPA sBLA的提交，是基于一项关键性III期研究的积极数据。该研究是在EGPA患者群体中开展的有史以来首个随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组136例正接受标准护理治疗（包括背景皮质类固醇疗法[有或无免疫抑制疗法]）的复发或难治EGPA成人患者，目的是在52周治疗期间调查300mg剂量mepolizumab（每4周一次皮下注射）相对于安慰剂的疗效和安全性。研究的共同主要终点是总缓解持续时间和实现持续缓解的患者比例。该研究还包括6个次要终点，评估复发、缓解、糖皮质激素使用。
数据显示，该研究达到了共同主要终点和全部次要终点，详细数据如下： （1）在为期52周的治疗期间，与安慰剂组相比，mepolizumab治疗组实现了显著更长的累计缓解时间（缓解定义为泼尼松龙/泼尼松剂量≤4mg/天，伯明翰血管炎评分[BVAS]=0）。 （2）实现至少24周持续缓解的患者比例，mepolizumab治疗组显著高于安慰剂组（28%[22/68] vs 3%[2/68]，p＜0.001）； （3）在第36周和第48周均实现缓解的患者比例，mepolizumab治疗组显著高于安慰剂组（32%[22/68] vs 3%[2/68]，p＜0.001）； （4）在前24周内实现缓解并且保持缓解直至第52周的患者比例，mepolizumab治疗组显著高于安慰剂组（19% vs 1%，p=0.007）。 （5）在治疗的52周内，发生首次病情复发事件的时间，mepolizumab治疗组显著显著推迟（p＜0.001），发生首次重大复发事件的时间，mepolizumab治疗组显著推迟（p=0.042）。 （6）在治疗的第48-52周期间，mepolizumab治疗组泼尼松龙/泼尼松平均剂量显著降低，剂量降低至≤4mg/天的患者比例显著更高（44% vs 7%，p＜0.001）。 （7）未达到研究所定义的缓解目标的患者比例，mepolizumab治疗组显著更低（47% vs 81%）。 （8）年复发率方面，mepolizumab治疗组大约一半的患者病情复发，但与安慰剂组相比降低了50%（年复发率：1.14% vs 2.27%）。 （9）安全性方面，mepolizumab治疗组和安慰剂组治疗相关不良事件发生率无显著差异（97% vs 94%），整体不良事件情况与之前研究相似，未观察到新的安全信号。严重不良事件发生率，mepolizumab治疗组低于安慰剂组（18% vs 26%），最常见的严重不良事件为哮喘恶化或加重（3% vs 6%）。全身反应罕见，mepolizumab发生率高于安慰剂组。mepolizumab治疗组一例患者死亡，被认为与研究治疗药物不相关。
mepolizumab是一种全人源化单克隆抗体，特异靶向IL-5，这是一种细胞因子，能够调节嗜酸性粒细胞（白细胞）的生长、活化、存活，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。mepolizumab与人IL-5结合，阻断后者与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，这反过来又能够降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。目前，mepolizumab正处于多个临床项目中，调查用于慢性阻塞性肺病、嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、重度嗜酸性粒细胞增多综合征、重度特异性皮炎的治疗。
