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 JCI:一类抗体能靶向清除痴呆病斑 - 宝芝林网上药店

JCI:一类抗体能靶向清除痴呆病斑

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时间: 2018-03-30 08:55:01

3月26日,《Journal of Clinical Investigation》期刊最新发表一篇文章,揭示一类抗体能够靶向清除阿尔兹海默症主要的病理特征——淀粉样蛋白病斑。更重要的是,相比于以往针对β-淀粉样蛋白的治疗策略,科学家们选择了“另辟蹊径”。

淀粉样病斑(amyloid plaques)是阿尔兹海默症(AD)典型的病例特征,主要由β-淀粉样蛋白(Aβ)组成。此外,还有一种致病蛋白也同样参与了病斑的形成,即载脂蛋白E(APOE)。因为组成比例较小,所以并未受重视。

现在,来自于华盛顿大学医学院的研究团队证实,一种抗体不仅仅可以靶向APOE蛋白,还可以清除病斑,有望在疾病早期(症状出现之前)阻止由蛋白病斑引发的大脑损伤

APOE基因、APOE抗体

APOE蛋白是一种参与胆固醇代谢、运输的蛋白质,其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因:ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明,ApoE4是阿尔兹海默症最大的已知遗传风险。

华盛顿大学神经内科主任David Holtzman教授团队在之前的研究中已经证实,一种基于DNA的化合物(靶向APOE)能够减少由淀粉样蛋白斑块造成的损伤。

他们致力于开发识别、结合APOE蛋白的抗体。具体而言,一旦抗体附着于目标蛋白上,后者会更容易引起免疫细胞的“注意”。研究人员推测,附近的淀粉样蛋白也有可能会和APOE一起被清除。

最新研究进展

研究团队以小鼠(携带人类APOE基因突变、大脑内淀粉样蛋白表达过量)为模型,检测了多种抗体(由团队和Denali Therapeutics公司合作开发)与APOE蛋白结合的效果。

每周,研究人员会被小鼠注射APOE抗体或者安慰剂。试验持续6周后,他们通过测量小鼠大脑内蛋白病斑的体积评估抗体的干预效果。

结果显示,有一款抗体——HAE-4,能够将病斑降至一半水平。而且,HAE-4抗体对于血液中的APOE蛋白没有影响。考虑到APOE在运输脂肪、胆固醇方面起着重要作用,所以这一抗体让团队很惊喜。同时,这也引发了一个疑惑——为什么抗体仅仅靶向大脑中的APOE(不影响血液中的蛋白)?

“我们发现,蛋白病斑中的APOE结构与血液中的蛋白结构不同。而HAE-4抗体仅仅只识别位于大脑病斑中的APOE。” Holtzman解释道。

选择另辟蹊径

“蛋白病斑的累积通常持续多年,且不可逆转。”David Holtzman教授表示,“如果我们能够及早地清除斑块,那么有可能停止其对大脑的伤害,从而减缓健忘、认知能力下降等典型病症。”

但是,清除蛋白病斑的抗体研发并不顺利,甚至于会产生炎症、大脑肿胀等副作用。现在,靶向APOE蛋白的抗体有望成功清除大脑中的病斑,且引发破坏性免疫反应的概率相对较小。对此,Holtzman认为是因为传统的β-淀粉样蛋白抗体靶向的是组成病斑“大头”,而APOE抗体只针对病斑的很小一部分。这意味着,APOE抗体引发的免疫反应相对较少,从而有利于规避副作用。

Holtzman团队将继续深入研究,期待尽早明确HAE-4抗体的安全性和有效性。