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糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅲ)万瑞舒

糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅲ)万瑞舒
糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅲ)万瑞舒使用说明书

【药品名称】糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅲ)万瑞舒

【通用名称】糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)

【生产企业】Glaxo Operations(UK)Ltd

【功效主治】哮喘:糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)适用于成人哮喘患者的维持治疗,其中包括规律吸入糖皮质激素,并“按需”吸入短效β2-受体激动剂治疗控制不佳的成人哮喘患者。 慢性阻塞性肺病(COPD):糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)100μg/25μg适用于吸入支气管扩张剂后FEV1占正常预计值百分比<70%,且规律应用支气管扩张剂治疗情况下,仍有急性加重史的成人COPD患者的维持治疗。

【用法用量】哮喘 成人: 每日一次吸入本品100 μg /25μg {糠酸氟替卡松100 μg与三苯乙酸维兰特罗(以维兰特罗计)25μg} 或200μg /25μg {糠酸氟替卡松200 μg与三苯乙酸维兰特罗(以维兰特罗计)25μg}。 患者吸入本品后15分钟内通常有肺功能的改善。 但是,应告知患者为了维持控制哮喘症状,需每日规律用药,即便没有症状,也应继续使用。 如果在两次给药之间出现了哮喘症状,应该吸入短效β2-受体激动剂用于迅速缓解症状。 对于需要吸入中低剂量糖皮质激素并联合应用长效β2-受体激动剂的成人,应考虑使用100μg/25μg作为起始剂量。如果患者使用100μg/25μg治疗控制不佳,可考虑增加剂量至200μg/25μg,从而进一步改善哮喘控制。 医生应定期对患者进行再评估,使患者保持一直使用最佳剂量的糠酸氟替卡松/维兰特罗,必须根据医嘱进行剂量调整。应将剂量调整至可维持症状控制的最低剂量。 对于需要吸入较高剂量糖皮质激素并联合应用长效β2-受体激动剂的成人患者,应考虑使用200μg/25μg作为起始剂量。 最大推荐剂量可考虑增加至200μg/25μg,每日一次。 应根据疾病的严重程度,给予哮喘患者含恰当糠酸氟替卡松(FF)剂量的本品规格。 17岁及以下的青少年和儿童: 尚未确定17岁及以下的青少年和儿童应用本品治疗哮喘的安全性和有效性。 目前尚无数据。 慢性阻塞性肺病(COPD) 成人 每日一次吸入本品100μg/25μg。 患者吸入本品后16-17分钟内通常有肺功能的改善。 特殊人群: 老年患者(>65岁):无需进行剂量调整(参见【药代动力学】项)。 肾功能不全患者 :无需进行剂量调整(参见【药代动力学】项)。 肝功能不全患者:研究结果显示在轻度、中度和重度肝功能不全受试者中糠酸氟替卡松全身暴露量(包括Cmax和AUC)升高(参见【药代动力学】项)。 肝功能不全患者应谨慎使用本品,因其可能出现与皮质激素相关的全身不良反应风险较高。 对于中度或重度肝功能不全患者,本品最大剂量为100μg/25μg(参见【注意事项】项)。

【化学成分】本品为复方制剂,其活性成分为糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗。

【性  状】糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)万瑞舒为多剂量粉吸入剂,糠酸氟替卡松和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内,置药粉吸入器(易纳器ELLIPTA)中,泡嚢中的内容物为白色粉末。

【适用疾病】哮喘 慢性阻塞性肺病

【药理作用】药理作用 本品为糠酸氟替卡松和维兰特罗组成的复方制剂。 糠酸氟替卡松是一种合成的三氟化糖皮质激素,具有抗炎症活性。糠酸氟替卡松体外与人糖皮质激素受体结合的亲和力是地塞米松的29.9倍,是丙酸氟替卡松的1.7倍。糠酸氟替卡松改善COPD和哮喘症状的确切作用机制尚不清楚。 炎症是COPD和哮喘的重要发病机制。糖皮质激素已被证明可广泛作用于炎症反应所涉及的多种细胞(例如,肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞)和炎性介质(例如,组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子)。糠酸氟替卡松在体外和体内均有抗炎作用,包括激活糖皮质激素反应成分、抑制NFκB等促炎转录因子、抑制致敏大鼠抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。 维兰特罗是选择性长效β2-肾上腺素受体激动剂(LABA),对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用,该酶可催化ATP转化为3’,5’-环磷酸腺苷(cAMP),从而升高cAMP水平,松弛支气管平滑肌并抑制细胞(尤其是肥大细胞)释放速发型超敏反应介质。尽管支气管平滑肌分布的肾上腺素受体主要是β2型,心脏中分布的主要是β1型,人心脏中也分布有β2受体,占总β肾上腺素受体数的10%至50%,上述受体的确切功能尚未完全明确。即使是高选择性的β2受体激动剂仍可能作用于心脏。 毒理研究 糠酸氟替卡松 遗传毒性:糠酸氟替卡松Ames试验、体外大鼠淋巴瘤细胞染色体突变试验、大鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性:雄性和雌性大鼠分别吸入糠酸氟替卡松29μg/kg/d和91μg/kg/d(按暴露量计算,分别相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的3倍和8倍),未见对生育力的不良影响。妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期分别吸入糠酸氟替卡松91μg/kg/d和8μg/kg/d(按体表面积计算,约为临床最大推荐吸入剂量的4倍和1倍),未见致畸性,但大鼠可见发育迟缓,兔在母体毒性剂量水平可见流产增加。雌性大鼠于妊娠晚期和哺乳期吸入糠酸氟替卡松27μg/kg/d(按体表面积计算,相当于≤1倍临床最大推荐吸入剂量),未见对子代发育的不良影响。 致癌性:在2年致癌性试验中,大鼠和小鼠吸入糠酸氟替卡松9μg/kg/d和19μg/kg/d(按体表面积计算,约为临床最大推荐吸入剂量的0.5倍)未见给药相关肿瘤发生率增加。 维兰特罗 遗传毒性:维兰特罗Ames试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞试验、大鼠程序外DNA合成试验、大鼠体内骨髓细胞微核试验结果均为阴性;体外小鼠淋巴瘤试验结果意义不明确。 生殖毒性:雄性和雌性大鼠分别吸入维兰特罗31500μg/kg/d和37100μg/kg/d(按暴露量计算,相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的5490倍)未见对生育力的不良影响。 妊娠大鼠和兔于胚胎器官形成期吸入维兰特罗,剂量分别高至33700μg/kg/d(按体表面积计算,相当于临床最大推荐吸入剂量的13000倍)和5740μg/kg/d(按暴露量计算,相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的1000倍)。大鼠在最高剂量下,兔在591μg/kg/d(按暴露量计算,相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的160倍)剂量下均未见胚胎-胎仔畸形。妊娠兔吸入或皮下注射给予维兰特罗,剂量分别高至5740μg/kg/d或300μg/kg/d(按暴露量计算,相当于最大临床推荐吸入剂量下AUC的1000倍)可导致胎仔骨骼畸形,可见颈椎椎体和掌骨骨化不全。兔吸入维兰特罗,还可导致与其他b2受体激动剂相似的典型生殖毒性,如腭裂、开眼睑、胸骨融合和肢体弯曲/旋转障碍。 在围产期毒性试验中,妊娠大鼠经口给予维兰特罗10000μg/kg/d(按体表面积计算,相当于临床最大推荐吸入剂量的3900倍),未见子代发育异常。 致癌性:在2年致癌性试验中,小鼠吸入维兰特罗29500μg/kg/d(按暴露量计算,相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的8750倍),可见雌性小鼠卵巢小管基质腺癌发生率显著增高,在615μg/kg/d剂量下未见肿瘤发生率异常改变(按暴露量剂量,相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的530倍);大鼠吸入维兰特罗,在≥84.4μg/kg/d剂量下(按露量计算,相当于临床最大推荐吸入剂量下AUC的45倍),可见雌性大鼠卵巢系膜平滑肌瘤发生率显著增高,垂体瘤潜伏期缩短,在10.5μg/kg/d剂量下未见肿瘤发生率异常改变(按暴露量剂量,约为临床最大推荐吸入剂量下AUC的2倍)。上述啮齿类动物肿瘤与以往报道的其他β肾上腺素受体激动剂诱导的肿瘤相似,与人类的相关性尚不明确。 复方研究 非临床安全性试验中,与单药相比,糠酸氟替卡松和维兰特罗联合给药未增加新的毒性。 生殖毒性:妊娠大鼠在胚胎器官形成期单独吸入糠酸氟替卡松或维兰特罗(按体表面积计算,分别相当于单药临床最大推荐吸入剂量200μg和25μg的5倍和40倍),或联合吸入糠酸氟替卡松和维兰特罗95μg/kg/d,未见结构畸形。

【相互作用】在临床应用的剂量水平时,由于吸入给药后血浆浓度低,因此,本品不太可能产生具有临床意义的药物相互作用。 与β受体阻滞剂的相互作用:β2-肾上腺素受体阻滞剂可能减弱或拮抗β2-肾上腺素受体激动剂的作用。除非有重要的理由,应避免同时使用非选择性和选择性β2-肾上腺素受体阻滞剂。 与CYP3A4抑制剂的相互作用:糠酸氟替卡松和维兰特罗都具有广泛的首过效应,通过肝酶CYP3A4介导而快速清除。 由于强效CYP 3A4抑制剂(例如,酮康唑、利托那韦)可能使糠酸氟替卡松和维兰特罗的全身暴露量增加,应避免联合应用,

【不良反应】安全性特征总结 根据哮喘和COPD大型临床试验的数据,以确定与糠酸氟替卡松/维兰特罗相关的不良反应发生率。在哮喘临床研发项目中,汇总的不良反应评估总共包括了7034名患者。在COPD临床研发项目中,汇总的不良反应评估总共包括了6237名受试者。 使用糠酸氟替卡松/维兰特罗后最常见的不良反应为头痛和鼻咽炎。除肺炎和骨折外,哮喘患者和COPD患者的安全性特征是相似的。在临床研究中,肺炎和骨折是COPD患者中最常见的不良反应。 不良反应的列表 按照系统器官分类和发生频率总结了不良反应列表。发生率定义为:

【禁 忌 症】本品禁用于严重乳蛋白过敏的患者,禁用于已证明对糠酸氟替卡松、维兰特罗或任何辅料过敏的患者;禁用于哮喘持续状态或其他需要强化措施的COPD或哮喘急性发作的初步治疗。

糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)用药指南

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