他达拉非片（欣炜歌）

【药品名称】他达拉非片（欣炜歌）

【通用名称】他达拉非片

【生产企业】长春海悦药业股份有限公司

【功效主治】治疗勃起功能障碍。

【用法用量】一般毒性: 小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量(MRHD)20mg时暴露量(AUC)的2～-33倍时，小鼠和大鼠牌脏、胸腺和肠系淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1～54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高;12个月犬毒性试验中，当达到14～18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞(嗜中性粒细胞)显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复 遗传毒性： 他达拉非Ares试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天(以游他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍)，未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连埃3～12个月，20%～100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和缩，≥10mg/kg/天剂量组40%～75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到性反应剂量( NOAEL)时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，末见与给药相关的睾丸变化。 妊娠大鼠或小鼠在都器官形成期给予他达拉非，暴露量(AUC)达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他达拉非，幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。 在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低，母体未见毒性剂量( NOEL)为200ng/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的16倍)，发育毒性的MOEL为30mg/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的10倍)他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。 致癌性: 大鼠或小2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游高他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD 20mg时暴露量的10倍，雄性和组性大鼠约分别为14和26倍。 服用他达拉非片不受进食影响，需要性刺激以使用他达拉非片生效。 勃起功能障碍 按需服用他达拉非片 ●对于大多数患者，按需服用他达拉非片的推荐起始剂量为10mg，在进行性生活之前服用。 ●依据个体的疗效和耐受性不同，可将剂量增加到20mg或降低至5mg，对于大多数患者推荐的最大服药频率为每日一次。 ●与安慰剂相比，按需服用他达拉非片能在长达36小时内改善勃起功能。因此，再推荐患者以最佳方式服用他达拉非片时，应考虑此因素。 每日一次服用他达拉非片 ●每日一次服用他达拉非片的推荐起始剂量为2.5mg，每天在大约相同的时间服用，无需考虑何时进行性生活。 ●依据个体的疗效和耐受性不同，可将每日一次服用他达拉非片的剂量增加至5mg。应该根据患者具体情况权衡风险获益，选择适宜的治疗方案。 特殊人群用药 肾功能不全 按需服用他达拉非片 ●轻度(肌酐清除率51~80ml/min)：无需调整剂量。 ●中度度(肌酐清除率31~50ml/min)：建议起始剂量为5mg，每日不超过一次，最大剂量限制为48小时不超过10mg。 ●重度(肌酐清除率﹤30ml/min和血液透析)：不建议每日一次服用他达拉非片(见“注意事项”)。 肝损伤 按需服用他达拉非片 ●轻度或中度(Child Pugh分级A或B)：他达拉非片剂量不应超过10mg，每日一次。尚未在肝功能不全患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛评估，因此，应慎用。 ●重度(Child Pugh分级C)：不建议使用他达拉非片(见“注意事项”)。 每日一次服用他达拉非片 ●轻度或中度(Child Pugh分级A或B)：尚未在肝功能不全患者中对每日一次服用他达拉非片进行广泛的评估，因此，如需对这些患者处方每日一次服用他达拉非片，建议谨慎。 ●重度(Child Pugh分级C)：不建议使用他达拉非片(见“注意事项”)。 老年人 对于年龄﹥65岁的患者，无需调整剂量。 合并用药 硝酸盐类药物 严禁与任何形式的硝酸盐类药物进行合并用药(见“禁忌”)。 α-受体阻滞剂 当他达拉非片与α-受体阻滞剂合并用药时，接受α-受体阻滞剂的患者应达稳定后，在开始他达拉非片的治疗，并从推荐的最低剂量开始(见“注意事项”及“药物相互作用”)。 每日一次服用他达拉非片 对于正在合并使用CYP3A4强抑制剂，如酮康唑或利托那韦的患者，推荐剂量为不超过2.5mg(见“注意事项”及“药物相互作用”)。

【化学成分】他达拉非

【性  状】他达拉非片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适用疾病】阳痿 早泄 勃起 性功能障碍

【药理作用】一般毒性: 小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量(MRHD)20mg时暴露量(AUC)的2～-33倍时，小鼠和大鼠牌脏、胸腺和肠系淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到1～54倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高;12个月犬毒性试验中，当达到14～18倍时未见弥散性动脉炎，2只犬出现了白细胞(嗜中性粒细胞)显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后2周后恢复 遗传毒性： 他达拉非Ares试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性： 雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非400mg/kg/天(以游他达拉非暴露量计算相当于MRHD的14或26倍)，未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连埃3～12个月，20%～100%的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和缩，≥10mg/kg/天剂量组40%～75%的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到性反应剂量( NOAEL)时的系统暴露量与MRHD剂量下的相似。大鼠或小鼠连续2年给予他达拉非400mg/kg/天，末见与给药相关的睾丸变化。 妊娠大鼠或小鼠在都器官形成期给予他达拉非，暴露量(AUC)达MRHD的11倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他达拉非，幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MHD暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。 在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非60、200和1000mg/kg剂量下可见幼仔出生后存活率降低，母体未见毒性剂量( NOEL)为200ng/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的16倍)，发育毒性的MOEL为30mg/kg/天(约为MRHD暴露量AUC的10倍)他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。 致癌性: 大鼠或小2年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达400mg/kg/天，未见致癌性。以游高他达拉非的AUC计算，小鼠暴露量约为人男性服用MRHD 20mg时暴露量的10倍，雄性和组性大鼠约分别为14和26倍。

【相互作用】与他达拉非片发生药代动力学相互作用的可能性 硝酸盐类药物——临床药理学研究表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用，因此在服用任何形式有机硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的48小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在有严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物(见“禁忌”，“用法用量”及“药理毒理”)。 a-受体阻滞剂——当PDE5抑制剂与a-受体阻滞剂合并用药时，应谨慎。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，以及a肾上腺素受体阻滞剂都是具有降血压作用的血管舒张剂。当血管舒张剂合用时，可能对血压产生叠加作用。对他达拉非与多沙唑嗪或坦洛新合用的临床药理学进行了研究(见“注意事项”“用法用量”及“药理毒理") 抗高血压药——PDE5抑制剂，包括他达拉非，是轻度的系统血管扩张剂。为评估他达拉非对特定的抗高血压药物(胺碘酮，血管紧张素II受体阻断剂，苄氟噻嗪，依那普利和美托洛尔)的降血压作用的影响，进行了临床药理学研究。他达拉非与这些药物合用后，相对于安慰剂，血压略有降低(见“注意事项”及“药理毒理”) 酒精一一酒精和PDE5抑制剂他达拉非都是轻度的血管扩张剂。轻度血管扩张剂合用时，其各自的降血压作用都可能会升高。大量饮酒(如5个单位或更多)合并他达拉非片可能会增加直立性体征和症状的可能性，包括心率加快，直立性血压降低，头晕及头痛，他达拉非不影响酒精的血浆浓度，酒精也不影响他达拉非的血浆浓度(见“注意事项”及“药理毒理”)。 其他药物对他达拉非片的作用(见"用法用量及“注意事项”) 抗酸剂一一抗酸剂(氢氧化镁/氢氧化铝)与他达拉非同时给药时会降低他达拉非的表观吸收速率，但对他达拉非的AUC没有影响。 H2拮抗剂(如尼扎替丁)——与尼扎替丁合并给药后，胃pH值显著升高，对药代动力学没有显著影响。 细胞色素P450抑制剂——他达拉非片是CYP34的底物，主要由CYP3A4代谢。研究表明抑刻CP3A4的药物会增加他达拉非的暴露水平。 CYP3A4(如酮康唑)——相对于他达拉非20mg单独给药。CYP3A4的选择性强抑制剂酮康唑(400mg/天)能使他达拉非10mg单次给药的AUC增加312%，Cmax增加22%。相对

【不良反应】临床研究经验： 因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。在全球的临床试验中，共有超过6550名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的实验中，分别有716,389和115名患者接受了为期至少6个月和1年的治疗。 按需服用他达拉非片 在持续12周的8项主要的安慰剂对照3起研究中，平均年龄为59岁(范围为22~88)，接受他达拉非10mg或20mg治疗的患者因不良事件而退出的百分率为3.1%，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为1.4%。 按照安慰剂对照临床试验中的建议给药，按需服用他达拉非片发生如下不良事件(见表1)。 表1：在按需要服用他达拉非片的8项主要的安慰剂对照3期研究中(包括一项在糖尿病患者中进行的研究)，急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片(10或20mg)治疗组为≥2%，且高于安慰剂组 a潮红包括：面朝红和潮红 每日一次服用他达拉非片 在持续12或24周的3项安慰剂对照3期研究中，平均年龄为58岁(范围为21~82)，接受他达拉非治疗的患者因为不良事件而退出的百分率为4.1%，与之相比，安慰剂治疗的患者为2.8%。 在持续12周的临床试验中报告了以下不良事件(见表2)： 表2：在每日一次服用他达拉非片的3项为期12周的主要的安慰剂对照3期研究中(包括一项在糖尿病患者中进行的研究)，急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片每日一次给药(2.5或5mg)治疗组为≥2%，且高于安慰剂组 一项24周安慰剂对照的3期临床研究报告了以下不良反应事件(见表3)： 表3：在每日一次服用他达拉非片的3项为期24周安慰剂对照3期研究中，急需治疗不良事件的发生率在他达拉非片每日一次给药(2.5或5mg)治疗组为≥2%，且高于安慰剂组 表1 和表2中描述了背痛和肌痛的发生率。在他达拉非片的临床药理学试验中，背痛和肌痛一般发生在给药后12~24小时，通常在48小时内得以缓解。他达拉非治疗引起的背痛/肌痛的特点是，弥散性的双下肢、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适，采取卧姿会使之加剧。一般而言，发生的疼痛严重程度为轻度或中度，无需治疗即可缓解，但是也有较低发生率的严重背痛报告(所有报告<5%)。总体而言，按

【禁 忌 症】硝酸盐类药物 正在服用任何形式的硝酸盐类药物，无论是定期和/或间歇性给药患者，严禁服用他达拉非片，临床研究学表明，他达拉非片可增强硝酸盐类药物的降压作用。这被认为是硝酸盐类药物和他达拉非片共同作用于一氧化氮/cGMP通路的结果(见“药理毒理”)。 超敏反应 已知对他达拉非片过敏患者不得服用他达拉非片。有超敏反应的报告，包括斯约二氏综合征和剥脱性皮炎(见“不良反应”) 鸟苷酸环化酶(GC)刺激剂 正在使用GC刺激剂(如利奥西呱)的患者不得不服用他达拉非片。PDE5抑制剂，包括他达拉非片，可能会加强GC刺激剂的降压效果。