替格瑞洛片（正大天晴）

【药品名称】替格瑞洛片（正大天晴）

【通用名称】替格瑞洛片

【生产企业】南京正大天晴制药有限公司

【功效主治】替格瑞洛与阿司匹林合用，用于急性冠脉综合征（ACS）患者或有心肌梗死病史且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS研究）的患者，降低心血管死亡、心肌梗死和卒中的发生率。 至少在ACS发病后最初12个月内，替格瑞洛的疗效优于氯吡格雷。 在ACS患者中，对替格瑞洛与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。

【用法用量】口服。可在饭前或饭后服用。 除非有明确禁忌，应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每次75～100mg，每日1次。 急性冠脉综合征患者： 替格瑞洛片起始剂量为单次负荷量180 mg(90 mg×2片)，然后维持给药，维持剂量为每次1片(90 mg)，每日两次，推荐维持治疗12个月。除非有临床指征需要中止替格瑞洛片治疗(见【临床试验】)。 有心肌梗死病史的患者： 有心肌梗死病史至少1年且伴有至少一种动脉粥样硬化血栓形成事件高危因素（见临床试验 PEGASUS研究）的患者，当患者需要长期治疗时，推荐给药剂量为60mg 每日2次。对于伴有动脉粥样硬化血栓形成事件高风险的ACS患者，在用替格瑞洛片90mg或其它二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂治疗1年后，可立即开始给予替格瑞洛片60mg每日2次持续治疗。也可在心肌梗死后2年或停用之前服用的ADP受体抑制剂后1年内开始替格瑞洛片治疗。服用替格瑞洛片超过三年的疗效和安全性数据尚有限。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片(患者的下一个剂量)。 如果将其它抗血小板药物更换为替格瑞洛，应在其它抗血小板药物最后一次给药后24小时给予首剂替格瑞洛片。 对于无法整片吞服的患者，可将替格瑞洛片碾碎成细粉末，并用半杯水与之混合，立即饮服。之后再用半杯水清洗杯子，饮服杯中所有内容物。此混合物还可以通过鼻胃管（CH8或更大型号）进行给药，但给药后必须用水冲洗鼻胃管。 特殊人群 儿童患者： 替格瑞洛在18岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定，没有研究数据。 老年患者： 无需调整剂量。 肾功能损害： 肾功能损害患者无需调整剂量(见【药代动力学】)。尚无替格瑞洛片用于肾透析患者的相关信息，这些患者不推荐应用替格瑞洛。 肝功能损害： 尚未在重度肝损害患者对替格瑞洛进行研究，因此，替格瑞洛片禁用于重度肝损害患者。在中度肝功能损害患者中的数据有限，不推荐进行剂量调整，但替格瑞洛用药应谨慎。轻度肝功能损害的患者无需调整剂量。

【化学成分】替格瑞洛片活性成份为替格瑞洛，其化学名称为：(1S, 2S, 3R, 5S)-3-[7-{[(1R, 2S)-2-(3, 4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H[1,2,3]三唑[4,5d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷1,2-二醇

【性  状】替格瑞洛片为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适用疾病】急性冠脉综合征 心肌梗死 动脉粥样硬化 冠心病

【药理作用】药理作用： 替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可通过抑制平衡型核苷转运体-1（ENT-1）增加局部内源性腺苷水平。 已证实替格瑞洛可在健康受试者和ACS患者中增强如下腺苷诱导的效应：血管扩张（通过在健康志愿者和ACS患者中测量冠状动脉血流量增加情况而确定；头痛），血小板功能抑制（人全血体外试验测得）和呼吸困难。但是，尚不清楚所观察到的腺苷增加与临床结果（如：患病率-死亡率）之间的关系。 在一项6周研究中，比较替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集(IPA)的作用，对以20 μM ADP 作为血小板聚集激动剂的急性和慢性血小板抑制效应进行了研究。 负荷剂量替格瑞洛180 mg或氯吡格雷600 mg给药后，在研究第1天对IPA起始作用进行了评价。如图5所示，替格瑞洛所有时间点的IPA均较高。约在2小时时，达到了替格瑞洛最大IPA作用，并持续了至少8小时。 用药6周后，评价替格瑞洛每次90mg每日2次或氯吡格雷每次75mg每日一次给药后， IPA消退情况，同样是对20 μM ADP的反应。 如图6所示，替格瑞洛末次给药后的平均最大IPA为88%，氯吡格雷的为62%。图6中的插图显示，24小时后，替格瑞洛组的IPA(58%)与氯吡格雷组IPA (52%)相似，这表明漏服替格瑞洛患者的IPA可保持与氯吡格雷治疗患者的IPA谷值相似。5天后，替格瑞洛组的IPA与安慰剂组的IPA相似。对于替格瑞洛或氯吡格雷，均不了解出血风险或血栓形成风险是否与IPA有关。6周后的平均血小板聚集抑制(IPA) 由氯吡格雷换成替格瑞洛，会使IPA绝对增加26.4%，而由替格瑞洛换成氯吡格雷时，会使IPA绝对下降24.5%。患者可从氯吡格雷换成替格瑞洛，抗血小板作用不会中断(见【用法用量】)。 毒理研究： 遗传毒性：替格瑞洛Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠微核试验结果均为阴性。替格瑞洛活性O-脱甲基代谢产物Ames试验与小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。 生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达180与200 mg/kg/天(按AUC计算，相当于60 kg人最大推荐人用剂量90 mg，每日2次(MRHD)时暴露量的>15倍)，未见对生育力的明显影响。雌性大鼠在剂量为≥10 mg/kg/天(按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的1.5倍)时可见动情周期异常发生率增加。 妊娠大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，经口给予替格瑞洛20～300 mg/kg/天(按mg/m2计算，20 mg/kg/天相当于MRHD)。300 mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于MRHD的16.5倍)剂量组可见子代异常，包括肝叶与肋骨增多、胸骨骨化不完全、盆骨关节错位以及胸骨畸形。妊娠家兔给予替格瑞洛21～63 mg/kg/天，高剂量(按mg/m2计算，相当于MRHD的6.8倍)下可见胆囊发育延迟以及舌骨、耻骨与胸骨骨化不完全。 围产期毒性试验中，妊娠大鼠给予替格瑞洛10～180 mg/kg/天，高剂量(按mg/m2计算，相当于MRHD的10倍)下可见幼仔死亡和对幼仔生长的影响。10与60 mg/kg/天(按mg/m2计算，相当于MRHD的1.5和3.2倍)可见相对轻微的影响，包括耳廓张开、眼睁开时间延迟。 致癌性：小鼠与雄性大鼠经口给予替格瑞洛剂量分别达250 mg/kg/天和120 mg/kg/天(按AUC计算，分别相当于MRHD时暴露量的19倍和15倍)，未见给药相关的肿瘤发生率增加。雌性大鼠在剂量为180 mg/kg/天(按AUC计算，相当于MRHD时暴露量的29倍)时可见子宫癌、子宫腺癌和肝细胞腺瘤发生率增加，剂量为60 mg/kg/天(MRHD时AUC的8倍)时未见肿瘤发生率增加。

【相互作用】替格瑞洛主要为CYP3A4底物和CYP3A4弱抑制剂。替格瑞洛还是一种糖蛋白(P-gp)底物和一种弱的P-gp抑制剂，并且可能会增加P-gp底物的暴露量。 其他药物对替格瑞洛的影响： 经CYP3A4代谢的药品 CYP3A抑制剂 ： CYP3A4强效抑制剂-合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.4倍和7.3倍，活性代谢产物的Cmax和AUC分别下降89%和56%；预期其它CYP3A4的强抑制剂（克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）也会有相似的影响，因此应避免替格瑞洛与CYP3A强效抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、茚地那韦、阿扎那韦和泰利霉素等)联合使用(见【禁忌】和【药代动力学】)。 CYP3A4中度抑制剂-地尔硫卓与替格瑞洛合用会使替格瑞洛的Cmax增加69%，AUC增加至原来的2.7倍，而使活性代谢产物的Cmax下降38%，AUC不变。替格瑞洛对地尔硫卓的血药浓度水平无影响。其他CYP3A4中度抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素和氟康唑)预期会有相似的影响，可与替格瑞洛合用。 CYP3A诱导剂： 合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别降低73%和86%，活性代谢产物的Cmax未发生改变，AUC降低46%。预期其它CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平和苯巴比妥)也会降低替格瑞洛的暴露。替格瑞洛与强效CYP3A诱导剂合并用药可能会降低替格瑞洛的暴露量与疗效，因此，不鼓励将这些药物与替格瑞洛合并使用。 阿司匹林 ：与大于100 mg维持剂量阿司匹林合用时，会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效。 环孢霉素（P-gp及CYP3A抑制剂） 合并使用环孢霉素(600mg)和替格瑞洛，可使替格瑞洛的Cmax和AUC分别增加2.3倍和2.8倍。合用环孢霉素后，替格瑞洛活性代谢物的AUC升高了32 %、Cmax降低15 %。 尚无替格瑞洛与其它强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和中效CYP3A4抑制剂(例如维拉帕米、奎尼丁)联合用药可能增加替格瑞洛暴露的数据。如果无法避免联合用药，则用药时应谨慎(参见【注意事项】)。 其它： 临床药理学相互作用研究显示，替格瑞洛与肝素、依诺肝素和阿司匹林或去氨加压素合用时，与替格瑞洛单独用药相比，对替格瑞洛或其活性代谢产物的PK、

【不良反应】两项大规模3期研究（PLATO和PEGASUS）评估了替格瑞洛的安全性，这两项试验纳入了39,000多例患者a如，膀胱癌、胃癌、结肠癌出血。 b如，瘀伤倾向增加、自发性血肿、出血素质。 c在上市后经验中发现 d发生频率来源于实验室观察(尿酸水平自基线的低于正常值或在正常值范围内升高至>正常值上限。肌酐自基线升高>50%。) ，而非原始不良事件报告频率。 e如，结膜、视网膜、眼内出血。 f如，鼻衄、咯血。 g如，牙龈出血、直肠出血、胃溃疡出血。 h如，瘀斑、皮肤出血、瘀点。 i如，关节血肿、肌肉出血。 j如，血尿、膀胱炎出血。 k如，阴道出血、血性精液、绝经后出血。 l如，挫伤、外伤血肿、外伤出血 对特定不良反应的说明 出血： 在PLATO研究中出血事件的总体结果如图1和表2所示。 PLATO研究中出血率的总体结果如表2。 出血分类定义： 主要致命/危及生命的出血：伴临床明显的血红蛋白下降>50 g/L或输注的红细胞单位≥4，或致命出血、或颅内出血、或伴有心包填塞的心包内出血、或由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术。 其它主要出血事件：伴临床明显的血红蛋白下降30-50 g/L，或因出血而输血2～3个单位，或显著功能丧失。 次要出血：需要医药干预以停止或治疗出血。 TIMI主要出血：伴临床明显的血红蛋白下降（大于50 g/L）或颅内出血。 TIMI次要出血：伴临床明显的血红蛋白下降30-50 g/L。 *p-值根据以治疗组为唯一解释变量的Cox比例风险模型计算。 替格瑞洛和氯吡格雷治疗后PLATO主要致命/危及生命的出血、PLATO总体主要出血、TIMI主要出血或TIMI次要出血(表2)的发生率无差异。但替格瑞洛组PLATO主要+次要出血之和多于氯吡格雷组。PLATO研究中发生致命出血的患者很少：替格瑞洛组有20例(0.2%)，氯吡格雷组有23例(0.3%)。 年龄、性别、体重、种族、地理区域、伴随状况、合并用药治疗和病史(包括既往卒中或短暂性脑缺血发作)均不能预示总体或非操作性PLATO主要出血。因此，无特别的人群组处于这些亚类出血的风险中。 CABG相关出血：在PLATO研究中，1584例(队列的12%)患者进行了冠状动脉旁路移植(CABG)手术，其中有42%发生了PLATO主要致命/危

【禁 忌 症】对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者。 活动性病理性出血(如消化性溃疡或颅内出血)的患者。 有颅内出血病史者。 重度肝功能损害患者。 因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂(如：酮康唑、克拉霉素、萘法唑酮、利托那韦和阿扎那韦)联合用药。