利斯的明透皮贴剂（艾斯能）

【药品名称】利斯的明透皮贴剂（艾斯能）

【通用名称】利斯的明透皮贴剂

【生产企业】Novartis Europharm Limited

【功效主治】用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状。

【用法用量】应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督。应根据目前的指南做出诊断。建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。 剂量 透皮贴剂规格：4.6mg(5cm2）；利斯的明在体内的释放量：4．6mg／24小时；利斯的明含量：9mg；贴剂大小：5cm2 透皮贴剂规格：9.5mg(10cm2）；利斯的明在体内的释放量：9．5mg／24小时；利斯的明含量：18mg；贴剂大小：10cm2 起始剂量 治疗的起始剂量为4．6mg／24小时，每天一次。 维持剂量 至少治疗4周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应由4．6mg／24小时每天一次増加至9．5mg／24小时每天一交（毎日推荐有效剂量），若显示持续治疗使患者获益：应维持此剂量治疗。 剂量调整 9．5mg/24小时每天一次是推荐的每日有效剂量，若显示持续治疗使患者获益．应维持此齐量治疗。 应定期重新评估利斯的明的临床获益。当以最佳剂量治疗缺乏疗效时，也应该考虑停药。 中断治疗 如果观察到消化道不良反应和／或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过3天，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则．应使用4．6mg/24小时每天一次的剂量重新开始治疗。 如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在，剂量应暂时成至以前耐受良好的剂量水平。 从胶囊转换为透皮贴剂治疗 使用利斯的明卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为利斯的明透皮贴剂治疗．如下所述 口服利斯的明卡巴拉汀＜6mg／日治疗的患者．可转换为4．6mg／24小时每天一次透皮贴剂。 口服利斯的明卡巴拉河6－12mg／日治疗的患者．可转换为9．5mg／24小时每天一次透皮贴剂 应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予透皮贴剂治疗。 体重低于50kg的患者：这类患者应谨慎调整剂量．这些患者可能发生更多的不良反应且更可能不良反应终止治疗。应谨慎调整剂量并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐），如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见注意事项） 肝功能损害，由于在轻度至中度肝功能损害的患者中应用口服剂型后药物暴露量升高，应根据个体耐受性递增推荐剂量，并进行密切监测，因为有临床上显著肝功能损害的患者能发生更多剂量依赖性不良反应，尚未在严重用肝功能损害的患者中进行研究。在这类患者中調整剂量时应格外谨慎。（见注意事项、药代动力学） 肾功能损害，存在肾功能损害的患者，无需调整药物剂量。（见注意事项、药代动力学） 给药方法 利斯的明透皮贴剂应每日一次贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处，且不会被贴身衣服摩擦掉落，不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂，因为透皮贴剂用于这些部位时，刻观察到利斯的明的生物利用度下降。 透皮贴剂不应应用于发红、发炎或有伤口的皮肤。建议每日更换用药部位以避免潜在风险，应避免在14天内在同一部位的皮肤再次用药，以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。 应对患者于护理者进行重要的给药指导： 在应用新贴剂之前，应去除前一天的贴剂（见药物过量）。 应在24小时后更换新贴剂。一次只能应用一个贴剂（见药物过量）。 用手掌用力按压贴剂至少30秒．直至贴剂边缘粘贴结实。 如果贴剂脱落．应在当日贴上新的贴剂，并继续在第二日与往常一样在同一时间更换贴剂。 贴剂在日常环境下均可使用．包括洗浴和炎热天气。 ・贴剂不应长期暴露于任何外部热源（如过度日晒、桑拿、日光浴）。 不应将贴剂切割后使用。 移除透皮贴剂后用肥皂和水清洗双手。使用后接触到眼晴或眼睛变红应立即以大量清水冲洗．如症状没有好转应咨询医生。

【化学成分】活性成份：利斯的明 化学名称：（S）－N－乙基－N－甲基－3－［1－（二甲氨基）乙基」－氨基甲酸苯酯 分子式：C14H22N2O2 分子量：250．34 辅料：维生素E聚（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯）、丙烯酸压敏粘合、硅压敏合剂、背衬．防粘衬里、硅油、印字油墨

【性  状】利斯的明透皮贴剂为圆形贴剂．背衬层为米色。贴剂的底部印有：4.6 mg (5cm2): AMCX 9.5 mg (10cm2): BHDI

【适用疾病】轻度阿尔茨海默病 中度阿尔茨海默病

【药理作用】作用机制和药效学（PD）药物治疗类别：脑选择性胆碱酯酶抑制剂：ATC－编码：NO6DA03痴呆（如阿尔茨海默病）的病理学改变涉及胆碱能神经通路，从基底前脑到大脑皮质和海马。已知这些通路与注意力、学习．记忆和其他认知过程相关。利期的明卡巴拉河是一种氨基甲酸酯型的脑选择性乙酰和丁酰胆碱酯酶抑制剂。认为其作用机制是减缓经功能完整的胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解．从而有助于胆碱能神经递质传递。来自动物研究的数据表明．利斯的明卡巴拉汀可选择性的增加大脑皮质和海马中乙酰胆碱的表达。因此，艾斯能可能对胆碱能介导的认知缺陷有作用；而阿尔茨海默病与胆碱能介导的认知缺陷有关。除此之外．已有证据表明，抑制胆碱酯酶可减缓淀粉样β－前体蛋白（APP）片段的形成，因此也減缓了淀粉样斑块的形成。而淀粉样斑块是阿尔茨海狀病的主要病理学特征之ー。利斯的明卡巴拉汀通过形成能使靶目标酶暂时失活的共价复合体而与该酶进行相互作用。在健康青年男性中，口服3．0mg利斯的明卡巴拉汀可在服药后个1．5小时内降低脑脊液（CSF）中乙酰胆碱酯酶（AchE）活性近40％。在抑制作用后大约9小时，该酶的活性恢复至基线水平。在健康年轻受试者中，脑脊液中丁酰胆碱酯酶（BUCHE）活性可被暂时抑制，在3．6小时后与基线值没有差异。在阿尔茨海黙病患者脑脊液中．利斯的明／卡巴拉河对CSF中乙酰胆碱酯酶的抑制作用呈剂量依赖性，剂量可达6mg2次／旧，为试验中的剂量。利斯的明卡巴拉河对阿尔茨海默病患者脑脊液中丁酰胆碱酯酶活性的抑制作用与其对乙酖碱帝く酶的抑制作用相似：在6mg2次／日给药后．其活性较基线水平改变超过60％，该项研究的最长时间为12个月，利斯的明卡巴拉汀对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抱制作用直得到维持。已经发现，利斯的明卡巴拉河对脑脊液中乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯商的抑制程度与阿尔茨海默病患者认知能力的变化具有统计学意义的相关性。但是，只有膪脊液中酰胆碱酯酶抑制与速度、注意力和记忆相关子测验具有明显和持续相关性。非临床性数据急性毒性小鼠的估计口服半数致死量（LD50）为56mg原药kg（雄性）和13．8mg原药小9（性）。大鼠的估计口服半数致死量（LD50）为8．1mg原药/kg（雄性）和13．8mg原药／kg（雌性）。重复给药毒性在小鼠、大鼠、家兔、狗和小型猪中进行的口服和局部重复给药毒性研究表明，尽有药理学作用增加相关影响。未发现靶器官毒性。动物研究中口服和局部给药剂量由于所用动物模型对药物敏感而受到限制。致突变性在体外试验中．未发现利斯的明卡巴拉河会导致基因突变和主要DNA损伤。在体外检测染色体损伤时发现，在非常高的浓度下，染色体畸变的细胞数量会少量增加。但是，由于在更为相关的体内微核试验（评估染色体损伤）中未发现致染色体断裂的证据．因此体外检查结果更可能是假阳性观察结果。主要的代谢物NAP226－90没有表现出澘在的遗传毒性。致癌性在小鼠口服和局部用药研究以及大鼠口服研究中．耐受剂量无致癌性。利斯的明／卡巴拉汀及其代谢物的暴露量大致相当于人类利斯的明卡巴拉汀胶囊和贴剂剂量的暴露量。生殖毒性经口给予妊娠大鼠和家兔利斯的明卡巴拉汀的研究未发现利斯的明卡巴拉汀具有潜在致畸性。没有证据表明利斯的明卡巴拉汀对大鼠的生育、生殖或胎儿宫内或产后生长发育有不良影响（见孕妇及哺乳期妇女用药潜在的育龄期，妊娠，哺乳和生育）。未专门进行妊娠动物经皮给药研究。局部耐受性利斯的明透皮贴剂无光毒性，被认为是非感光剂。在一些其他皮肤毒性研究中．仅观察到对实验室动物（包括对照组）的皮肤有轻度的刺激作用。这提示利斯的明透皮贴剂可能会导致患者轻度的红斑利斯的明对家兔的研究中被识别出存在渚在的轻度眼部刺激。

【相互作用】如与其他药物同时服用可能会发生药物相互作用,详情请咨询医师或药师

【不良反应】不良反应信息来自利斯的明透皮贴剂4.6mg／24小时、9.5mg／24小时、13.3mg／24小时、17.4mg／24小时规格产品的全球临床研究数据。13.3mg／24小时．174mg／24小时规格产品尚未在中国上市，没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。 接受利斯的明透皮贴剂9．5mg／24小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明／卡巴拉汀胶囊治疗的患者。恶心和眍吐是接受利斯的明／卡巴拉河汀治疗患者中最常见的不良事件．利斯的明透皮贴剂17.4mg／24小时＊与胶囊组的发生率相似。但是，上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂9.5mg／24小时治疗组均明显较低。 报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应，包括恶心和呕吐，尤其是在药物剂量调整期间。 按照下列分类标准对表1和2中不良反应的发生率进行划分（最常见的不良反应置首）： 十分常见（≥10％）；常见（1％～10％，含1％）：偶见（0．19％～1％．含0．19％）；罕见（0．01％－0．1％，含 0．01％）；十分罕见（＜0．019％），包括个例报告。 表1随机对照临床研究中报告的药物不良反应，来自2687例阿尔茨海默病患者随机分配接受各种剂量利斯的明透皮贴剂（4.6mg／24小时、9.5mg／24小时、13.3mg／24小时、17.4mg／24小时）治疗24－48周 来自上市后自发性报告的药物不良反应 基于上市后自发性报告，确定了下述其他药物不良反应。因为这些报告由规模未知的人群自愿报告，不可能始终可靠地评估其发生率。 罕见报告：高血压、用药部位过敏．瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。 十分罕见报告：心动过速、房室传导阻滞、房颤．胰腺炎、痫性发作。帕金森症状加重 发生率未知：肝炎、坐立不安．病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应、锥体外系症状、震颤、梦魇。 使用利斯的明／卡巴拉汀口服制剂出现的其他药物不良反应 十分罕见：严重呕吐导致的食管撕裂。 罕见：心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。 常见：意识障碍。 接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球临床试验信息 阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后，报告出现下列不良反应 表2一项为期24周，在轻至中度阿尔茨海默病患者中进行的双盲、安慰剤对照的利斯的明透皮贴剂临床试验中报告的药物不良反应。

【禁 忌 症】禁用利斯的明透皮贴剂的患者包括： 已知对利斯的明卡巴拉汀．其它氨基甲酸衍生物或辅料过敏的患者（见成份）；使用利斯的明透皮贴剂后出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应的患者（见注意事项）。