达比加群酯胶囊（安而顺）

【药品名称】达比加群酯胶囊（安而顺）

【生产企业】正大天晴药业集团股份有限公司

【功效主治】预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞(SEE)： ·先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞 ·左心室射血分数<40% ·伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级 ·年龄≥75岁 ·年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡; 预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相关死亡。

【用法用量】与参比胶囊剂型相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此，在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如，分散在食物或置于饮料中服用)。 分布 曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34～35%)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60～70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。 Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表11所示，半衰期在肾功能受损时会出现延长。 生物转化 在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉给药后，达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85%)。粪便排泄占给药剂量的6%。总体放射性回收量在给药后168小时达到给药剂量的88～94%。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体，血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于10%。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除，清除率与肾小球滤过率相一致，约为100ml/min。 特殊人群 肾功能损害 在一项I期临床研究中，与不伴有肾功能损害的志愿者相比，在中度肾功能损害(CrCL：30-50ml/mol)的志愿者中口服本品后的达比加群暴露量大约可增高2.7倍。 与不伴有肾功能不全者相比，在少数伴有重度肾功能不全(CrCL 10—30 ml/min)的志愿者中，达比加群暴露量(AUC)可增高约6倍，半衰期大约延长2倍(参见【用法用量】、【禁忌】和【注意事项】)。 表6在健康人和肾功能损害者中的总达比加群半衰期概况 达比加群的透析清除己在7例终末期肾病(ESRD)且无房颤的患者中进行了研究。透析速度为700ml/min，时间为4小时，血流速度为200ml/min或350-390ml/min，结果是达比加群浓度的50%至60%分别被清除。当血流速度升高至300ml/min时，透析清除的药物量与血流速度呈等比例。达比加群的抗凝活性随着血浆浓度的下降而下降，而PK/PD关系未受操作影响。 RE-LY研究中的中位CrCL为68.4ml/min。近一半(45.8%)RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之间。与无肾功能不全的患者(CrCL≥80 ml/min)相比，中度肾功能不全的患者(CrCL在30-50ml/min之间)在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高2.29倍和1.81倍。 RE-COVER研究的中位CrCL为100.4mL/min。21.7%的患者有轻度肾功能损害(CrCL >50~80mL/min的患者相比，轻度和中度肾功能损害的患者稳态达比加群谷浓度比给药前分别平均高1.8倍和3.6倍。RE-COVER |I研究结果也观察到了相似的CrCL数值。 RE-MEDY和RE-SONATE研究的中位CrCL分别为99.0mL /min和99.7mL/min。在RE-MEDY和RE-SONATE研究中，分别有22.9%和22.5%的患者的CrCL>50~

【性  状】达比加群酯胶囊