达比加群酯胶囊（安而顺）

【药品名称】达比加群酯胶囊（安而顺）

【通用名称】达比加群酯胶囊

【生产企业】正大天晴药业集团股份有限公司

【功效主治】预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者(NVAF)的卒中和体循环栓塞(SEE)： ·先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞 ·左心室射血分数<40% ·伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级 ·年龄≥75岁 ·年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压治疗急性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及预防相关死亡; 预防复发性深静脉血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE) 以及相关死亡。

【用法用量】与参比胶囊剂型相比，在去除羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊外壳直接服用其中的颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此，在临床使用过程中应始终注意保持HPMC胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。所以应告知患者不可打开胶囊而单独服用其中的颗粒(例如，分散在食物或置于饮料中服用)。 分布 曾观察到达比加群非浓度依赖性的较低的(34～35%)人血浆蛋白结合率。达比加群的分布容积为60～70L，后者超过了人体体液总量，提示达比加群具有中度的组织分布特性。 Cmax和血药浓度时间曲线下面积呈剂量依赖性。达比加群血浆浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期约为12至14小时。半衰期不依赖于给药剂量。但如以下表11所示，半衰期在肾功能受损时会出现延长。 生物转化 在健康男性的试验中评估了单剂静脉给予放射性标记达比加群后其代谢和排泄情况。静脉给药后，达比加群相关的放射性主要经由尿液排泄(85%)。粪便排泄占给药剂量的6%。总体放射性回收量在给药后168小时达到给药剂量的88～94%。达比加群可经由共轭反应形成具有药理学活性的乙酰葡糖醛酸苷共轭产物。共有1-O、2-O、3-O和4-O-乙酰葡糖醛酸苷这四种位置异构体，血浆中每种成分占达比加群总量的比例低于10%。仅可通过高敏分析方法测得存在微量的其他代谢产物。达比加群主要以原形经由尿液清除，清除率与肾小球滤过率相一致，约为100ml/min。 特殊人群 肾功能损害 在一项I期临床研究中，与不伴有肾功能损害的志愿者相比，在中度肾功能损害(CrCL：30-50ml/mol)的志愿者中口服本品后的达比加群暴露量大约可增高2.7倍。 与不伴有肾功能不全者相比，在少数伴有重度肾功能不全(CrCL 10—30 ml/min)的志愿者中，达比加群暴露量(AUC)可增高约6倍，半衰期大约延长2倍(参见【用法用量】、【禁忌】和【注意事项】)。 表6在健康人和肾功能损害者中的总达比加群半衰期概况 达比加群的透析清除己在7例终末期肾病(ESRD)且无房颤的患者中进行了研究。透析速度为700ml/min，时间为4小时，血流速度为200ml/min或350-390ml/min，结果是达比加群浓度的50%至60%分别被清除。当血流速度升高至300ml/min时，透析清除的药物量与血流速度呈等比例。达比加群的抗凝活性随着血浆浓度的下降而下降，而PK/PD关系未受操作影响。 RE-LY研究中的中位CrCL为68.4ml/min。近一半(45.8%)RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之间。与无肾功能不全的患者(CrCL≥80 ml/min)相比，中度肾功能不全的患者(CrCL在30-50ml/min之间)在给药前和给药后达比加群血药浓度分别平均高2.29倍和1.81倍。 RE-COVER研究的中位CrCL为100.4mL/min。21.7%的患者有轻度肾功能损害(CrCL >50~80mL/min的患者相比，轻度和中度肾功能损害的患者稳态达比加群谷浓度比给药前分别平均高1.8倍和3.6倍。RE-COVER |I研究结果也观察到了相似的CrCL数值。 RE-MEDY和RE-SONATE研究的中位CrCL分别为99.0mL /min和99.7mL/min。在RE-MEDY和RE-SONATE研究中，分别有22.9%和22.5%的患者的CrCL>50~

【化学成分】达比加群酯胶囊

【性  状】达比加群酯胶囊

【适用疾病】卒中 全身性栓塞 体循环栓塞 复发性深静脉血栓 肺栓塞

【药理作用】药理作用 达比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共轭产物是竞争性直接凝血酶抑制剂。由于在凝血级联反应中，凝血酶( 丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，其活性基团还可抑制游离凝血酶、与血块结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。 毒理研究 遗传毒性: Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验，以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。 生殖毒性: 大鼠经口给予达比加群酯15、70和200mg/kg,雄性大鼠在交配前、交配期至规定结束时间给药29天，雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天给药15天给药，结果显示，200mg/kg组( 或基于AUC对比，为人体最推荐剂量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍)，未见对雄性和雌性大鼠一般生育力的明显影响。但雌性大鼠给药剂量为70mg/kg(基于AUC对比为MRHD暴露量的3倍)时着床数减少、着床前丢失增加。在母体动物毒性剂量( 比患者血浆暴露水平高5~ 10倍)，可见大鼠和兔胎仔体重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。围产期生殖毒性研究中,在母体毒性剂量(比患者血浆暴露水平高4倍)，可 见胎仔死亡率增加。 致癌性: 小鼠和大鼠经口给予达比加群2年，未见明显的致癌性。小鼠和大鼠最大给药剂量为200mg/kg/天，分别约为MRHD300mg/天暴露量的3.6倍和6倍( 基于AUC)。

【相互作用】抗凝血药和抗血小板聚集药 以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限：抗凝药物如普通肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、和肝素衍生物(磺达肝癸钠、地西卢定)、溶栓药物、维生素K拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药(参见【禁忌】)，以及抗血小板聚集药物如GPIIb/IIIa受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮(参见【注意事项】)。 从III期研究RE-LY收集的房颤患者的有限数据观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍，主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况(参见【禁忌】和【注意事项】)。保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用(参见【禁忌】)。 从III期研究RE-LY收集的房颤患者的数据(参见【临床试验】)观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率约2.5倍主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况(参见【禁忌】和【注意事项】)。 保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的UFH可使用(参见[禁忌] )。 从III期研究RE-LY收集的房颤患者的数据观察到，无论达比加群酯胶囊还是华法林，联合使用抗血小板药物ASA或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍(参见[注意事项] )。 氯吡格雷：在一项纳入健康年青男性志愿者的临床I期研究中，与氯吡格雷单药治疗相比，联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外.与两者的单药治疗相比，在联合用药时，达比加群AUCt，ss和Cmax，ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时，达比加群AUCt，ss和Cmax，ss出现30%至40%的增加(参见【注意事项】)(参下面ASA的段落)。 (阿司匹林)ASA：曾有一项临床II期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和ASA联合使用对患者出血风险的影响，在此项研究中随机联合使用ASA。基于Logistic回归分析，81mg或325mg ASA和达比加群酯150mg每日两次联合使用，可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%(参见【注意事项】)。 从III期临床研究RE-LY获得的数据可观察到，ASA或氯吡

【不良反应】安全性总结 已经通过11项临床试验共38141例患者对达比加群酯胶囊的安全性进行了总体评估;对其中的23393例达比加群酯胶囊患者进行了调查。 在观察达比加群酯胶囊在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计12042例患者接受达比加群酯胶囊治疗。其中6059例患者接受达比加群酯胶囊每次150mg、每日两次的治疗，5983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。 在治疗急性深静脉血栓形成/肺栓塞的试验(RE-COVER，RE-COVERII)中，共计2553例患者被纳入达比加群酯胶囊的安全性分析中。所有患者都接受了达比加群酯胶囊每次150 mg，每日两次的治疗。 在预防复发性深静脉血栓形成/肺栓塞的试验(RE-MEDY，RE-SONATE)中，共计2114例患者接受达比加群酯胶囊治疗;其中552例患者从RE-COVER试验( 急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗)转换至RE-MEDY试验，并且计入急性和复发性患者的总数中。所有患者都接受了达比加群酯胶囊每次150mg，每日两次的治疗。 共有22%接受卒中或SEE预防的房颤患者( 最长治疗时间为3年) ;14%接受急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗的患者( 最长治疗时间为6个月) ;以及15%接受复发性深静脉血栓形成/肺栓塞预防的患者(最长治疗时间为36个月)出现不良反应。 最常报告的不良反应是出血，大约16.6%接受卒中和SEE预防治疗的房颇患者以及14.4%接受急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗的患者发生不同程度的出血。在复发性深静脉血栓形成/肺栓塞试验RE-MEDY和RE-SONATE试验中，分别有19.4%和10.5%的患者发现了出血。 虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何部位的出血都有可能会导致残疾、危及生命或致命性结果。 不良反应 表1 为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治疗急性深静脉血栓(DVT) 形成/肺栓塞(PE )和预防复发性DVT/PE中所观察到的不良反应，依据系统器官分类(SOC)列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类：十分常见(≥1/10);常见(≥1/100，<1/10) ;偶见(≥1/1，1000，<1/100) ;罕见(≥1/10 000，<1/1 000) ;十分罕见(<1/10 000);不明确(从现有数据无法估计)。 表1 预防

【禁 忌 症】已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。 重度肾功能不全(CrCl 30ml/min)患者(参见【用法用量】)。 临床上显著的活动性出血。 有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。 联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)，肝素衍生物(磺达肝癸钠等)，口服抗凝药(华法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由该种治疗转换至本品或反之(参见【用法用量】)，以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量(参见【药物相互作用】)的这些情况下。 有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病。 联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆(参见【药物相互作用】)。 需要抗凝治疗人工心脏瓣膜(参见【注意事项】)。