达比加群酯胶囊（安而顺）

肝功能损害 房颤相关性卒中和SEE预防的临床试验中排除了肝酶增高>2 ULN(正常值上限)的患者。对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。 出血风险 与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和/或红细胞压积或血压的下降，应注意寻找出血部位。 如果出现危及生命或无法控制的出血，当需要快速逆转达比加群的抗凝效应时，可使用特定的逆转药物( 依达赛珠单抗注射液) (参见 “手术和操作”‘手术前”和[药物过量]。) 以下因素与达比加群血药浓度增高有关：肾功能下降(CrCL 30～50mL/min)、年龄≥75岁、低体重<50 kg或联合使用强效P-gp抑制剂(如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米)(参见【用法用量】、【药物相互作用】和【药代动力学】)。 联合应用替格瑞洛会使达比加群的暴露量增加，并且可能表现出药效学相互作用，结果导致出血风险增加(参见【药物相互作用】)。 在一项预防非瓣膜性房颤成人患者的卒中和SEE研究中，达比加群与胃肠道(GI)大出血发生率较高相关，达比加群酯150mg每日两次给药后，大出血发生率出现统计学意义的增加，这种风险增加出现于老年患者(≥75岁)中。使用乙酰水杨酸(ASA)、氯吡格雷或非甾体抗炎药(NSAID)及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制剂(PPI)或组胺2(H2)-阻滞剂治疗的胃食管反流会增加胃肠道出血的风险。在这些房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为每日220mg，即服用1粒110mg胶囊，每日两次(参见【用法用量】)。可考虑使用PPI预防GI出血。 联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)的患者，出血风险可能增加(参见【药物相互作用】)。 建议在整个治疗期内进行密切临床监测(监测出血或贫血的体征)，尤其是当存在合并危险因素时(参见【药理毒理】)。 表3总结了可能增加出血风险的因素。请同时参见【禁忌】中的禁忌症。 表3 可能增加出血风险的因素 当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和/或药物治疗(例如NSAIDs，抗血小板药物，SSRIs和SNRIs，参见【药物相互作用】)时，需谨慎地进行风险获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。 本品不需要常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。服用本品的患者的INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行INR检测。稀释凝血酶时间(dTT)，蛇静脉酶凝结时间( ECT)和活化部分凝血活酶时间(aPTT)可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎(参见【药理毒理】)。 可通过ECT或TT对达比加群相关的抗凝作用进行评价。如果无法检测ECT或TT,则可使用aPTT对本品的抗凝活性进行大致评估。 表4显示了可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限。 表4可能提示出血风险增高的抗凝检测指标的下限 (参见【药理毒理】) 发生急性肾功能衰竭的患者应停用本品(参见【禁忌】)。 体重<50Kg的患者中数据有限(参见【药代动力学】)。 如发生严重出血，应停止治疗，并调查出血来源(参见【药物过量】)。 可能导致出血风险增加的药物不应与本品联合给予，或应谨慎给予(参见【药物相互作用】)。 急性缺血性卒中治疗中溶栓药物的使用 急性缺血性卒中的治疗时，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超过当地参考值的正常上限，可考虑使用溶栓药物。 与P-gp诱导物的相互作用 预计本品与P-gp诱导物(如：利福平、贯叶连翘(金丝桃)、卡马西平、或苯妥英等)联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用(参见【药物相互作用】和【药代动力学】)。 手术和操作 手术或有创操作会增加使用达比加群酯患者的出血风险。因此，接受外科手术时可能需暂时停用达比加群酯。 患者在心脏:复律期间可继续接受本品治疗。在因房颤进行导管消融的患者中，可维持本品治疗(150mg每日两次) (参见[用法用量] )。 如果进行急诊手术或紧急操作，当需要快速逆转抗凝效应时，可使用达比加群酯胶囊的特定逆转药物(依达赛珠单抗注射液)。 逆转达比加群治疗效果可使患者暴露于基础疾病所致的血栓风险。如果患者的临床状况稳定，且已经实现充分止血，可在给予依达赛珠单抗注射液后24小时恢复达比加群酯胶囊治疗。 当因为操作而暂时停用本品治疗时，应谨慎，并进行抗凝监测。肾功能损害患者的达比加群清除可能需要花费较长时间(参见[药代动力学] )。在任何操作之前必须考虑到这一一点。在这类情况下，凝血检查(参见[注意事项]和[药理毒理] ) 可能有助于测定止血功能是否仍然受损。 手术前 表5总结了有创或手术操作前停药标准。 表5有创或手术操作前停药标准 紧急手术/操作 急诊手术或紧急操作: 当需要快速逆转抗凝效应时，可使用达比加群酯胶囊的特定逆转药物(依达赛珠单抗注射液) (参见 “手术和操作”)。 应暂时停用本品。在可能的情况下应延迟紧急手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会存在出血风险增加(心脏复律请参见[用法用量] )。 椎管内麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿剌 接受椎管内麻醉或行脊椎穿刺的本品治疗患者可能会出现硬膜外或脊椎血肿。这些血肿可能会导致长期或者永久性瘫瘓。应频繁监测患者的神经功能损害体征和症状，如果观察到.上述体征和症状，则立即给予治疗。对于接受或者需要接受抗凝血治疗的患者，在进行椎管内干预之前应考虑其获益和风险。尚不详达比加群酯给药与椎管内操作的最佳时机。 椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。 外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂本品。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。 出血风险增加的手术后患者 有出血风险的患者或有过量暴露风险的患者，尤其是中度肾功能损害的患者(CrCL30 ~ 50m/min)，治疗时应谨慎(参见[注意事项]和[药理毒理] )。应在完全止血后重新开始治疗。 高手术死亡风险和存在血栓栓塞事件的内在危险因素的患者 这些患者使用达比加群的有效性和安全性数据有限，因此,他们在使用本品时应谨慎。 心肌梗死 在III期研究RE-LY中，达比加群酯胶囊110mg每日两次、达比加群酯胶囊1 50mg每日两次和华法林，心肌梗死(MI) 的总体年化事件率分别为0.82%、0.81 %和0.64%。在以下亚组人群中发生心肌梗死的绝对风险最高，与治疗药物无关，且各亚组的相对，风险相似:既往曾有心肌梗死的患者、年龄≥65岁且伴有糖尿病或冠脉疾病的患者、左心室射血分数<40%的患者、中度肾功能损害的患者。此外，联合服用ASA+氯吡格雷或单独服用氯吡格雷的患者，也观察到了较高的心肌梗死风险。 对驾驶和操作机器能力的影响 本品对驾驶和操作机器的能力无影响或有可以忽略的影响。