生物制药仿制成功也是高科技的NB行业

前段时间看到有人在群里问生物类似药（Biosimilar），也称生物仿制药的事，有同学的回答在我看来不尽准确，就趁这个机会介绍一下。

何为生物类似药

首先介绍一下原研药（也叫专利药）和仿制药的差别。专利药是由某公司获得专利生产的药物。专利药的研发投入非常大，现在通常认为一个药物的研发周期是10-15年，耗资10-16亿美元（实际上远远不止，因为很多计算方式没有把失败了的药物的成本均摊到成功的药物上）。所以，给原研药专利保护可以激发药企开发新药的动机。

在这个药物失去专利保护后，也即研发的药企获得丰厚利润之后，所有其他公司都可以生产它——只要你能向药监部门证明你的药物和专利药是一样的，经过各个国家的药监部门批准就完了，所以这些药物被称为仿制药。仿制药因为不需要特别大的投入，价格也会低很多。这个系统的设计照顾了激发公司创制新药和让老百姓用得起药物这两个方面的平衡，总体来说是不错的。

生物类似药是生物药的仿制药，专门给了它一个生物类似药的名字是因为仿制药是被要求和原研药的分子是一模一样的。但生物药因为是细胞生产出来的，出来的分子不可能完全相同，即使是生产原研生物药的公司，其每个批次也不可能完全相同。那么一个生物药的仿制药在达到一定相似度的时候就被认为可以替代原研药，也就是生物类似药。

生物制药的崛起

图一是2004年（上）和2013年（下）美国销售前十的药物情况。

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从上图我们可以看到：

一，市场格局发生变化。在2004年，销售前十都是小分子药物（蓝色），而到了2013年十个药物中只有三个是小分子药物了。其他有一个非抗体类蛋白药（排第六的Lantus，紫色表示），五个抗体（排1，3，6，7和8）加一个类似抗体结构的蛋白药（排第二的Enbrel），均用枣红色表示。

这种变化有点类似手机市场——有些手机厂商之前很强大，但在智能手机的竞争中败下阵来，从而市场地位严重下滑。然而由于制药业的特点是周期长，所以这个变化是缓慢发生的。即使如此，在2004年凭五个Top 10药物傲视群雄的辉瑞公司（Pfizer）到了2013年也只能和Amgen分享一个第二的位置，而罗氏公司因收购基因泰克而获得了后者三个排Top 10的药物。

为不造成误解，我想强调小分子药物在可预见的未来仍将是很多疾病的首选药物，只是抗体药物在某些领域的成长性比较好。

二，一个药物的年销售额可以很高。从雅培（Abbott）分出来的（AbbVie）研发的Humira一个药一年的销售就是100多亿美元。

三，总体药品费用增加。2004年前十名药物销售的总金额为282亿美元，到了2013年就变成了758亿美元，增长了将近两倍。虽然美国整体处方药销售涨幅没这么大，但也相当可观。这就是井大提到过的西医的一个大问题，就算这些药物都很好，其高额费用也会是很高的社会成本。

抗体药的特点

生物药里面非常大的份额是抗体药，我们就以抗体药“以偏概全”来分析。

抗体是免疫系统的一部分，健康人每升血浆中有12克抗体。用抗体来做药和用小分子来做药相比，起码有以下特点：

1. 靶向性强。基本指哪打哪，这一点小分子是不能完全做到的。

2. 体内半衰期长。由于抗体自身的体内半衰期通常在10-20天，比起通常只有几分钟至几个小时半衰期的小分子当然优势很大，很多小分子药物在研发期间死掉不是因为活性不够，而是因为体内半衰期太短。

3. 生产复杂。小分子通常可以全化学合成，而抗体药只能用细胞生产，而且成本非常高。这听起来是件坏事，但对原研药开发企业是不是好事呢？当然是，因为它拉高了生产的门槛，排斥了其他竞争者，成本高如果不改变利润率的话，who cares？

4. 抗体分子量很大。通常使用的抗体类型IgG分子量为15万道尔顿左右，因而相同摩尔数的药物分子使用的剂量就很高，一针Herceptin含的纯抗体分子就是400多毫克，这一点加上第三点制作复杂，飞快地推高了生物药的价格，还以Herceptin为例，一个疗程在美国加上其他费用是10万美元左右。这对患者，对医疗系统都不是好事情，但对药企是不是好事情呢？你猜！

5. 毒性低。抗体是我们身体免疫系统的一部分，我们的身体已经对它有了很好的耐受性。

看到这些，你应该不奇怪生物药尤其是抗体药为什么会成为各大中小型药企趋之若鹜的标的——无他，赚钱啊！

生物制药的难点以及中国药企的机会

很久以前在网上看过的一个帖子令笔者印象深刻，题目好像是“被中国变成低技术的高技术”，历数了从程控交换机到造船到高铁到卫星等很多领域。这些技术都是曾经的不可一世，但中国人涉足之后其价格就成了白菜价。文中也提到有几大项高技术国内在技术上仍比较弱，比如芯片和生物制药。那么生物制药为什么这么难？

仅仅15年前，说国内没有真正的药物研发，可能有点过分，但和事实差的也不会太远。各种历史原因经济实力原因造成的现象是我们真的没有药物研发。但这些年慢慢有钱了，药企也有动力把药做的好一些了，那最好的目标是什么？生物类似药。

对中国药企来说，生物类似药的研发还提供了一个在技术上快速追赶国外药企的平台。刚才说过，一个新药的研发成本在通常在十亿美元之上，一个大点的药企，有十个在研的产品不过分吧？这样平均一年研发费用就要六七十亿人民币，那么大家看看国内药企每年营业额能达到六七十亿的才有多少？

更不用说拿几十亿来做开发，做生物仿制物可以让技术工艺快速提高，有了这个就有了进入现代医药的入门许可。这就可以解释国内生物类似药发展的盛景。盛景有多盛？请看下图。

中国已经是生物类似药研发的第一大国，虽然现在品质和工艺都还有很大提升空间，但假以时日，相信生物药制造平台在中国应该会很成熟。

仿制虽然经常被认为是落后的象征，但生物药的仿制绝对是高科技，因为用细胞生产一个蛋白药，还要达到和原研药非常类似的结构和活性指标，难度是非常大的，具体就不在这里讨论了。

生物药投资

进入生物药的实业我个人理解已经没有太大意思。因为其技术已经非常成熟，那么你不能靠技术攻城略地的话，就只能靠投资和管理了。加上其最终产品是药物，你就算技术非常好，还需要一个好的药物销售团队，这里面的资金成本和时间成本都不是大部分人或机构可以或愿意承担的。

但关注生物类似药也许有可能让你获得好的投资回报。一家公司如果在几年后有非常高的销售增长，那么它的股价上应该会有所反应？美国生物药抢占小分子药的地盘已经发生了（参见图一），这件事情在中国刚刚开始发生，所以个人认为这里面有比较好的投资机会。

下面这张图很清楚地标明了各个药厂生物类似药的研发数目。

这些项目虽然多，但因为一个药物的研发周期很长，从投资的角度看，刚进入一期二期临床的药物要等的时间太久，已经进入三期临床的药物似乎更值得关注。所以我就将已经进入三期临床的制药公司的情况总结了一下，见下表：

遗憾的是，几家最重要的抗体药/生物药公司都不是上市公司，上市公司中只有华兰生物和海正药业两家上市公司有已经上市的抗体药。华海药业有一个产品在等待批准上市，通化东宝和新三板的之江生物各有一个产品进入了三期临床。