新药研发或将终结鸦片类止痛药危机

头痛、牙痛、关节痛……疼痛困扰着很多人。作为一种心理感觉，疼痛也是人们寻求医疗救助的主要原因。由于缺乏相关新药，临床中一直普遍使用副作用大、易成瘾的鸦片类止痛药。本文介绍了新药研发的最新进展，研究人员也许已经找到了鸦片类止痛药的替代物。这些副作用小且不易成瘾的新药也许最终会改变止痛药临床应用的困境。

James Zadina 是杜兰医学院的一名研究员，每次发表新论文或者被评论文章提及，他实验室的电话就会响个不停，电邮收件箱的信件也会像洪水般涌进来。这些来自美国各地的信息，都是想要告诉他人们在经历何等的疼痛。正遭受疼痛折磨的人们询问他什么时候出新药，他只能无奈地回复说没法马上提供，但会努力让它尽快上市。

在过去20年里，为了对付疼痛这个人类自古以来的敌人，Zadina 一直战斗在最前线。最近，他的工作变得更加紧迫。在美国，鸦片类药物相关的死亡与成瘾的事例越来越多，为了应对这种情况，Zadina 尝试发明一种相比常见的止痛药（比如羟考酮）不良反应没那么严重的新药。

处方鸦片类药物与它的化学近亲海洛因一样，能够使人产生依赖性。然而正是止痛药的止痛机制导致了它们的成瘾和滥用，这使得 Zadina 的研究有些难度。药物滥用研究所管理员、美国卫生研究院疼痛协会的创始成员 David Thomas 说，几十年来研究人员一直试图把鸦片类药的止痛特性与成瘾性分离开来，但很难做到。

不过Zadina 相信他正越来越接近这个目标。就在去年冬天，他的团队在《神经药理学》杂志的论文报道了他们能够成功地治疗小鼠的疼痛，同时不导致鸦片类药物最常见的五种副作用，包括耐受性增加、运动功能障碍和呼吸困难等——这些都是大部分鸦片类药物致死的原因。接下来他们将在人体上做测试。

目前，很多项研究的目的都是为了缓解镇痛药的长期损害，Zadina 的这项尝试只是其中之一。美国药物滥用研究所称，服用尼古丁类止痛药治疗慢性疼痛的病人中有8%会成瘾，因此之前人们很难拿到鸦片类药物来治疗疼痛。这种情况在1990年前后有所改变，新的鸦片类药物如羟考酮 （和制药公司推广的其他新药）及时出现在市场上，缓解了医生与某些病人对止痛药的需求，他们认为美国有大约一亿慢性疼痛病人正在忍受不必要的痛苦。

显微照片显示出镇痛物质吗啡肽（黑色）与小鼠脊髓细胞的相互作用

但是矫枉还怕过正。即使有更好的药物可供选择，鸦片类药物仍被当做默认的止痛药物。密歇根大学慢性疼痛与疲劳研究中心的 Dan Clauw 说，很多医生认为鸦片类药物对任何疼痛都有效，他们习惯于直接告诉病人，如果真的无法承受疼痛就试一下，尽管明知有成瘾的危险。

但是后果是毁灭性的。仅在2014年，因鸦片类药物使用过量引起的死亡就有18000例，差不多每天50例，是2001年的三倍还多。这还不包括那些使用海洛因缓解药瘾的病人。美国疾病防治中心的官员表示，这问题的严重性堪比1980年艾滋病的大规模流行。

研发更好的止痛药非常困难，主要是由于我们身体里的疼痛感有着极其复杂的传导通路。无论身体外层表皮的切伤，还是深层的严重创伤导致的神经细胞受损，都会被大脑认为是疼痛信号。现在，Clauw 及其他研究员发现，有很多种疼痛是因为第三种情况：信号在大脑神经细胞内的错误释放。

不同疼痛机理的存在也意味着有不同的方法来解决鸦片药物问题。Zadina 等人正试图消除鸦片类药物的危险性，同时科学家也可以针对不同的疼痛机制来研发其他新型止痛药。

阻断痛觉信号

钠离子通道止痛药

减缓痛觉的最主要方法就是直接减弱身体传递到大脑的疼痛信号。

身体里几乎所有组织都有细小的“痛感”神经末梢，它们就像疼痛传感器，将收集的信息传给中枢神经系统和大脑进行处理。对压力有反应的神经末梢受到压力刺激时，可以发出神经电脉冲信号并传递给脊髓，进而产生痛觉。对温度变化有反应的神经末梢，受到过冷或过热刺激时就会产生疼痛信号。如果身体有伤口，聚集到伤口部位的炎症细胞会释放至少10种不同化学物质，募集其他细胞对抗并清理病原体，修复受损组织，同时炎症细胞也会刺激神经末梢释放更多疼痛信号。针对这类诸如脚踝或膝盖扭伤的局部损伤，通过冷敷或者服用消炎药（比如布洛芬）就足以平息疼痛。

但有时神经纤维或神经祖细胞本身会发生生理性病变。比如遭受严重创伤、截肢或糖尿病神经病变时，神经细胞内的一些基因被激活或抑制，使得细胞膜上的钠离子通道的数目或种类发生变化，影响钠离子通道对神经细胞释放电脉冲的调控。通过电脉冲进行交流的神经细胞，因为过剩钠离子通道的突发活动，即使并没有外在的刺激因素，也能自发性地产生像机关枪那样的持续信号。耶鲁大学神经科学再生研究中心的 Stephen Waxman 解释说，这会导致极度的疼痛。一个常见的例子就是化疗，它导致的疼痛会让病人无法承受， 有些病人甚至表示宁愿死于癌症也不想忍受这类治疗。