Structure：关键蛋白或助力新型抗生素开发之路

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图片来源：www.phys.org

2016年9月4日 讯 /BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Structure上的研究报告中，来自俄勒冈州立大学的研究人员通过研究首次对过氧化物氧化还原酶（peroxiredoxin，一种抗氧化蛋白）进行了原子水平的成像以及详细解析，研究者指出，解析该蛋白质的特性或有望开发出新一代抗生素。

文章中，研究者利用X射线晶体学技术研究了过氧化物氧化还原酶的本质特性和行为，机体中所有的细胞都需要过氧化物氧化还原酶来帮助消除过氧化氢，在正常细胞中该过程是非常健康且有价值的，但细菌细胞内部的过氧化物氧化还原酶则会为细菌提供保护作用，免于被机体免疫细胞所消灭，从而也会增加细菌的毒力，从而促进细菌引发机体感染。

这项研究中，研究者对过氧化物氧化还原酶的化学特性进行了可视化研究，他们发现，当其受限制失去流动性时，其就会丧失功能，而且如果正常功能缺失就会引发细胞死亡。如果有分子可以选择性地仅仅阻断细菌细胞中的过氧化物氧化还原酶的运动，那么其或许就可以帮助有效杀灭细菌，而这也将使得正常细胞免于损伤或帮助开发新型抗生素。

随着抗生素耐药性的不断增加，这种方法或许具有一定的意义，而且其还可以同当前的抗生素通力协作来改善抵御耐药性细菌感染的效力；文章作者Arden Perkins指出，过氧化物氧化还原酶在动物、植物、细菌中非常常见，其对于细胞分裂至关重要，而且可以通过将过氧化氢转化成水来消除过氧化氢，过氧化氢是正常细胞代谢的副产品，因此细胞必须去除过氧化氢以保证其不会损伤细胞，如果过氧化物氧化还原酶不能履行其正常功能的话，细胞就会死亡。

通过X射线晶体学提供的精细图像，研究者发现，细菌的过氧化物氧化还原酶或许还存在特殊的区域，而这不同于人类机体细胞中的相应区域，因此研究者就可以特异性地靶向作用该区域，如果靶向作用该区域的化合物能够选择性地关闭细菌细胞中过氧化物氧化还原酶的保护性功能，其或许就可以弱化或者杀灭细菌的细胞。

研究者Perkins说道，目前这项基础工作还需要更加深入的探究，我们或许能够基于此开发出一类新型的抗生素，而最为关键的就是如何选择性地抑制某些细胞中过氧化物氧化还原酶的运动，从而使其失活并且引发靶向细胞的死亡；同时这或许对于抵御特定的非细菌性病原体也具有一定价值，比如引发疟疾或非洲昏睡病的病原体，这些疾病往往难以治疗。（Bioon.com）

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doi:10.1016/j.str.2016.07.012
PMC:
PMID:

Peroxiredoxin Catalysis at Atomic Resolution

Arden Perkins, Derek Parsonage, Kimberly J. Nelson, O. Maduka Ogba, Paul Ha-Yeon Cheong, Leslie B. Poole, P. Andrew Karplus4

Peroxiredoxins (Prxs) are ubiquitous cysteine-based peroxidases that guard cells against oxidative damage, are virulence factors for pathogens, and are involved in eukaryotic redox regulatory pathways. We have analyzed catalytically active crystals to capture atomic resolution snapshots of a PrxQ subfamily enzyme (from Xanthomonas campestris) proceeding through thiolate, sulfenate, and sulfinate species. These analyses provide structures of unprecedented accuracy for seeding theoretical studies, and reveal conformational intermediates giving insight into the reaction pathway. Based on a highly non-standard geometry seen for the sulfenate intermediate, we infer that the sulfenate formation itself can strongly promote local unfolding of the active site to enhance productive catalysis. Further, these structures reveal that preventing local unfolding, in this case via crystal contacts, results in facile hyperoxidative inactivation even for Prxs normally resistant to such inactivation. This supports previous proposals that conformation-specific inhibitors may be useful for achieving selective inhibition of Prxs that are drug targets.