类风湿性关节炎 多个JAK抑制剂新药来了
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时间： 2017-02-19 09:25:01
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发和关节外病变为主要临床表现，可导致关节内软骨和骨破坏，关节功能障碍，甚至残废。全世界超过2300万人患有RA，患有该病的妇女数量约是男性的三倍。RA的当前治疗包括使用非甾体抗炎药——一种口服常规的疾病缓解性抗风湿药（cDMARD），例如甲氨蝶呤是目前可选择的靶向治疗；还有注射型的生物疾病缓解性抗风湿药（bDMARD）。尽管当前有一定治疗选择，许多患者没有达到他们的治疗目标或持续缓解，该领域仍然有大量未满足的需求以整体改善病人护理。
近日，行业内传来了多个治疗RA临床新药的好消息。
首先，辉瑞(Pfizer)公司宣布3B/4期研究ORAL Strategy取得优秀结果，评估了XELJANZ（托法替尼柠檬酸盐，tofacitinib citrate）5毫克每日两次治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）。ORAL Strategy是首个在第6个月时使用ACR50作为主要终点的临床试验，在甲氨蝶呤（MTX）反应不足者中比较了JAK抑制剂单一疗法（或与MTX联合使用）与adalimumab（Humira）加上MTX合用的功效。主要发现为：XELJANZ 5mg加MTX达到其主要终点，证明与adalimumab加MTX的非劣效。
XELJANZ 5mg单药治疗未达到与adalimumab加MTX或XELJANZ加MTX的非劣效性主要终点。
XELJANZ（托法替尼柠檬酸盐）和XELJANZ XR（托法替尼柠檬酸盐）缓释配方是一类被称为JAK抑制剂的处方药。XELJANZ已在50多个国家被批准使用。自从其于2012年在美国首次获得批准以来，全世界范围约有9万多名患者使用过该药。在美国、阿根廷和澳门，XELJANZ XR是第一个被批准用于治疗中重度RA的每日口服型JAK抑制剂。
上述ORAL是一项为期12个月、双盲、头对头的研究，包括了1152名患者，他们被随机分入三个独立比较的研究组之一：XELJANZ 5mg BID作为单一治疗（n=386）；
XELJANZ 5mg BID与每周（15-25mg）剂量的MTX组合（n=378）；Adalimumab40mg每隔一周通过皮下注射与每周（15-25mg）剂量的MTX组合（n = 388）。安全性结果与XELJANZ的已知不良事件和严重不良事件概况一致。
辉瑞公司炎症和免疫学部门（Inflammation＆Immunology）负责全球产品开发的首席开发官Michael Corbo博士说道：“ORAL Strategy代表了辉瑞在炎症和免疫学领域至关重要的创新和临床意义的试验类型，使用JAK抑制剂促进患者护理。我们很高兴我们展示了XELJANZ加上MTX的非劣效性，增强了XELJANZ联合治疗的疗效。我们将继续分析这项研究的单一疗法数据，并期待在即将到来的科学论坛上分享ORAL Strategy的全部结果。”
同时，礼来（Eli Lilly）和Incyte公司公布了关键性3期临床试验RA-BEAM的更多详细数据，这项使用baricitinib治疗中度至重度RA的结果发表在了国际知名期刊《New England Journal of Medicine》上。
它们包括了补充数据，其显示早在第8周开始，并且持续到第52周，与adalimumab相比，更高比例的服用baricitinib的患者在多种RA疾病活性上获得ACR50和ACR70反应综合评分（代表至少50％和70％的改善程度）。与adalimumab在第12周、第20周、第28周、第32周和第40周相比，这些改善具有统计学显著意义。在第52周，与adalimumab相比，baricitinib治疗组的ACR50和ACR70速率均较高，但只有ACR50具有统计学意义。
Lilly和Incyte先前宣布了RA-BEAM的阳性结果，表明该研究符合其主要目的，证明基于ACR20应答的12周治疗后相比于安慰剂的优势。ACR20应答是一个标准临床量度，代表RA疾病程度至少20％的改善。
Baricitinib是一种每日一次口服选择性JAK1和JAK2抑制剂，目前用于炎症和自身免疫疾病的晚期临床研究。 目前有四种已知的JAK酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。 JAK-依赖性细胞因子已涉及许多炎性和自身免疫性疾病的发病机理，表明JAK抑制剂可用于治疗广泛的炎性病症。2009年12月，Lilly和Incyte宣布了一项独家全球许可和协作协议，用于开发和市场化baricitinib和某些后续化合物用于炎症性和自身免疫性疾病患者。
52周的RA-BEAM研究包括1300多名对甲氨蝶呤反应不足的患者，所有患者在研究期间继续接受甲氨蝶呤。患者随机分为每天一次安慰剂组（n=488）、每日一次4mg的baricitinib（n=487）或每两周一次40mg的adalimumab（n=330）。在第24周，将服用安慰剂的患者转移到baricitinib治疗组。头对头研究和统计分析计划的设计包括预先指定和控制用于与adalimumab相比的baricitinib的非劣效性和优势的多重测试。
“对于风湿病学来说，这是一个令人兴奋的时刻，我们可能会拥有一个潜在的新型方案治疗类风湿关节炎。Baricitinib的RA-BEAM研究是第一个3期试验，表明与当前标准护理相比较，每日一次口服疗法取得显著改善的临床结果 ，”该论文的研究作者、牛津大学骨科、风湿病和肌肉骨骼科学系的Peter Taylor教授说： “这些数据表明，baricitinib可为类风湿性关节炎患者提供另一种治疗选择。”
