NLGN3蛋白缺乏可阻止高分级神经胶质瘤生长

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在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、斯坦福大学、达纳法伯癌症研究所和哈佛医学院的研究人员发现某些侵袭性脑瘤的生长能够通过切断它们获取大脑中的神经细胞产生的一种信号分子加以阻止。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma”。

这些研究人员发现当这种被称作神经连接蛋白-3（neuroligin-3, NLGN3）的信号分子缺乏时，或者当利用药物干扰这种信号分子时，人高分级神经胶质瘤（high-grade glioma）不能够在小鼠大脑中扩散。

论文通信作者、斯坦福大学医学院神经学助理教授Michelle Monje博士说，“我们曾认为当将神经胶质瘤细胞移植到缺乏NLGN3的小鼠大脑中时，这可能以一种可测量的程度阻止肿瘤生长。我们的发现让我们震惊：移植几个月后，这些脑瘤根本没有生长。”Monje补充道，这些发现提示着干扰NLGN3信号可能是控制人类患者中的高分级神经胶质瘤的一种有用的策略。

高分级神经胶质瘤是一类致命性的脑瘤，包括成人胶质母细胞瘤（adult glioblastoma）、间变性少突胶质细胞瘤（anaplastic oligodendroglioma）、儿童胶质母细胞瘤（pediatric glioblastoma）和一种被称作扩散型内因性脑桥神经胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）的儿童肿瘤。对间变性少突胶质细胞瘤而言，五年存活率是60%；对成人胶质母细胞瘤和儿童胶质母细胞瘤而言，五年存活率大约是10%；对DIPG而言，五年存活率几乎不存在。人们迫切需要新的疗法。

劫持正常的神经可塑性机制

这些新的发现是建立在Monje团队2015年发表的一项研究（Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.04.012）之上的。在那项研究中，他们已证实NLGN3促进高分级神经胶质瘤生长。这是令人吃惊的是，这是因为这种蛋白是健康大脑中正常的神经可塑性机制的一部分，而且癌症能够劫持一种器官的健康功能来促进癌症生长是一种相对较新的概念。

在当前的这项新的研究中，Monje团队研究了经过基因改造缺乏NLGN3的小鼠。这些具有接近正常的大脑功能。然而，当将任何一种人高分级神经胶质瘤移植到到它们的大脑中时，这些癌细胞就不能够扩散。这种生长停滞持续了几个月的时间。

Monje说，“缺乏NLGN3不会杀死这些癌细胞；这些癌细胞仍然存在着，但是它们不会生长。”然而，在移植4.5个月后，一些小鼠体内的肿瘤克服它们对NLGN3的依赖性而开始生长。

高分级神经胶质瘤特异性的影响

这些研究人员也试着将人乳腺癌细胞移植到缺乏NLGN3的小鼠大脑中。缺乏NLGN3不会影响乳腺癌生长，这证实这种影响是高分级神经胶质瘤特异性的。

这种生长停滞影响在不同类型的高分级神经胶质瘤中是保守的，而且是意料之外地强烈。为了找出其中的原因，这些研究人员开展后续实验，研究了参与NLGN3在神经胶质瘤细胞分裂中发挥作用的细胞信号，结果证实NLGN3激活多种促进癌症的信号通路，而且也会增加参与细胞增殖、促进恶性肿瘤产生、钾离子通道功能和突触功能的基因表达。

Monje说，这些研究人员如今认为NLGN3并不仅仅是神经胶质瘤细胞分裂的看门人，不过还需开展进一步的研究来阐明它的确切作用。Monje团队也探究了阻断NLGN3是否具有治疗神经胶质瘤的潜力。利用具有正常的NLGN3大脑信号的小鼠和人高分级神经胶质瘤，这些研究人员测试了两种NLGN3分泌抑制剂是否能够阻止这种癌症生长。其中的一种抑制从未在人体中测试过，另一种抑制剂作为针对大脑之外的其他癌症类型的一种潜在化疗药物已进入II期临床试验。

这两种抑制剂在一项短期试验中显著降低神经胶质瘤生长，这提示着这种抑制NLGN3分泌的策略可能对人类患者有帮助。

为开发新的疗法指明一条清晰路径

Monje说，“我为开发一种新的疗法指明一条非常清晰的路径；我们正在与努力将具有临床特征的化合物用于脑瘤患者的临床试验之中的公司合作。”她提醒道，抑制NLGN3并不代表一种治愈高分级神经胶质瘤的方法，这是因为它并不杀死这些癌细胞。最终，她希望将它与抵抗这些肿瘤的其他治疗策略结合在一起。

Monje说，“我们将必须从不同角度攻击这些肿瘤来治疗它们。”但是考虑到这些肿瘤的毁灭程度，抑制NLGN3延缓肿瘤进展可能是一种有希望的方法。