数学模型预测PD-1/PD-L1类药物临床疗效
关键字： 疗效 药物 模型
时间： 2017-11-21 15:00:01
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为什么免疫疗法在某些肿瘤患者身上不起作用？这是一个价值连城的问题，谁能回答出来就可以直接晋级诺贝尔奖了。尽管挑战很大，但美国西奈山伊坎医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员正在通过利用数学模型来解决这个难题。
《Nature》近日发表了2篇研究，一篇题为“一种用于预测肿瘤免疫检查点抑制剂应答率的新抗原适应度模型” （Aneoantigen fitness model predicts tumor response to checkpoint blockade immunotherapy）。据悉，这是首个可以预测癌症患者是否从免疫检查点抑制剂治疗取得受益的模型，包括接受Keytruda治疗的黑色素瘤患者和接受Opdivo治疗的肺癌患者。其中的适应度，与主要组织相容性复合体（MHC）对新抗原的呈递效果和T细胞的后续识别有关。
另一篇题为“胰腺癌长期幸存者携带的特异性新抗原”（Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer）。这两篇文章都提到了一个专业名词——neoantigen（新抗原）。所谓新抗原，指的是由肿瘤细胞基因突变产生的、能够激活免疫系统的异常蛋白质。
众所周知，PD-L1/PD-1免疫疗法就是通过药物阻断PD-L1/PD-1通路，激活人体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。然而在临床上，医生却观察到一些异样的现象，譬如这些药物有时候会在没有靶蛋白的情况下起作用，在一些原本预计不会起效的患者身上也观察到肿瘤萎缩的现象。此外，还有一些炎症信号等变量被发现，有的作用明确，有的并不清楚。
今年早些时候，FDA批准Keytruda用于某些实体肿瘤，包括微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）类型患者。这两种突变都影响细胞内DNA修复的异常（即错配修复基因）。因此有人注意到，发生较多突变的肿瘤更容易对这类药物产生反应。换句话说，癌细胞变异越多，免疫系统识别它们的机会就越大，消除它们的机会就越大。
西奈山伊坎医学院的血液病理肿瘤学助理教授Benjamin Greenbaum是这两篇论文的作者之一。他在邮件中透露，最开始是想通过捕获的新抗原进行免疫识别，从多基因突变中找到比单基因突变更多的预测值。然而，数学模型指向的是捕捉其它biomarker，如免疫环境中的炎症状态。他们在分析了黑色素瘤和肺癌患者的数据后，发现最终目标可提供一个“总分”，让病人知晓对检查点抑制剂产生应答的可能。
不过他也表示，这项研究仍处于早期阶段，希望最终会转化为患者管理方案的一部分，即作为一个客观数值来捕捉与免疫疗法相关的反应特征，并作为扩大新适应症的指标之一，最终让患者受益。
美国非盈利性组织癌症研究所的CEO Jill O’Donnell-Tormey也很看好这项研究，他说投资癌症免疫治疗是极其有前途的领域，对于那些不容易对当下免疫疗法起效的患者，迫切需要找出可能引起患者的免疫反应的肿瘤靶点。这项研究不仅可以帮助患者在接受免疫疗法前进行方案预测，也可以帮助医生预估到潜在的不良事件。
譬如，第二篇文章是由美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心主导的，建立了一个可以检测胰腺癌患者免疫反应的模型。之所以选择胰腺癌患者，是因为这种癌症的生存期较其他类型要长。这两项研究的共同主题是：当免疫系统导致肿瘤的识别时，通过模型理解免疫反应对患者的重要性，即肿瘤患者能否快速对相应疗法产生反应。
作者也承认，这个模型只是从目前可用的有限数据集拟合而来的预测方法，随着更多的肿瘤类型和治疗方法被采用，将会知道这种预测方法的真正适用范围。此外，该模型建立在抗原呈递和识别的基础过程中，这将有助于在今后几年中不断改进计算工具。
由于这种数学模型能够捕捉肿瘤的演变以及它与免疫系统的潜在相互作用，比以前的基因组生物标记物预测肿瘤如何应答免疫治疗的方法更为准确。
