匹伐他汀钙分散片

【药品名称】匹伐他汀钙分散片

【通用名称】匹伐他汀钙分散片

【生产企业】浙江京新药业股份有限公司

【功效主治】用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症

【用法用量】通常成人1日1次，晚饭后口服本品1~2mg(即0.5~1片)。按照年龄和治疗反应适宜增减剂量，在LDL-胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为4玫瑰(即2片)。

【化学成分】匹伐他汀钙

【性  状】匹伐他汀钙分散片为白色至类白色片

【适用疾病】  治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症

【药理作用】药理作用：匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶HMG-CoA还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达，使从血中到肝脏的LDL摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的VLDL减少，从而血浆中的甘油三酯下降。 1.HMG-CoA还原酶的抑制作用 匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对HMG-CoA还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的IC50值为6.8nM(体外实验)。 2.胆固醇的合成抑制作用 匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞(HepG2)的试验中，对于胆固醇合成的抑制作用呈浓度相关性(体外试验)。另外，经口给药时，胆固醇合成抑制作用选择性地作用于肝脏(大鼠)。 3.降血脂作用 口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯(狗、豚鼠)。 4.抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用 匹伐他汀钙可以抑制载有氧化LDL巨噬细胞(小鼠单球由来珠细胞)内胆甾醇酯的蓄积(体外试验)。另外，经口给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的一直内膜肥厚的作用(兔子)。 5.作用机制 1)LDL受体表达的促进作用 匹伐他汀钙对于HepG2细胞的LDL受体mRNA的表达起促进作用，增加LDL的结合量，摄取量，ApoB的分解量(体外试验)。另外，经口给药时，与用量正相关地促进LDL受体的表达(豚鼠)。 2)VLDL分泌降低作用 口服匹伐他汀钙，可显著地降低VLDL-甘油三酯的分泌(豚鼠)， 6.对心电图QT的影响 在一项174名健康受体者的随机，双盲，安慰剂对照，和莫西沙星4法平行，主动控制的研究，LIVALO与每日剂量高达16mg(推荐每日最高剂量的4倍)时有显著临床意义的QTc间期的延长或心率改变无关。 毒理研究 1)致癌、致畸、生育损害 在小鼠92周的致癌性研究中，给予匹伐他汀75mg/kg/日的最大耐受剂量，最大的全身暴露(基于AUC)是4mg/日临床最大剂量时的26倍，没有发生药物相关的肿瘤。在大鼠92周的致癌性研究中，匹伐他汀以1、5、25mg/kg/日灌胃时，甲状腺滤泡细胞瘤的发病率在25mg/kg/日时显著增加，是人最大剂量的4mg/日的基于AUC全身暴露的295倍。在转基因小鼠(TG rasH2)26周丹丹致癌性研究中，给予匹伐他汀30，75，150mg/kg/日灌胃，没有发现有临床意义的肿瘤。匹伐他汀在有无代谢激活的鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的Ames试验没有突变性，在小鼠用药和大鼠多种用药后的微核试验，大鼠非程序DNA合成试验和小鼠彗星试验中，最高剂量时观察到染色体畸变，致断裂作用和高细胞毒性。匹伐他汀对雄性和雌性大鼠生育能力无不良影响，在10mg和30mg/kg/日的口服剂量，全身暴露分别为4mg/日临床暴露(基于AUC)的56倍和354倍。匹伐他汀的生育研究1mg/kg/日(基于AUC临床暴露4mg/日的30倍)可导致雄性和雌性兔有较高的死亡率。虽然不能确定死因。兔肾毒性(肾脏发白)显示可能有缺血的迹象。低剂量(15倍于人体全身暴露)在成年男性和女性没有表现出明显的毒性。然而，观察到植入减少，再吸收增加，胎儿的生存能力降低。 2)中枢神经系统毒性 已在其他同类药物治疗的狗所观察到中枢神经系统血管病变，以血管周围出血，水肿，单核细胞浸润和血管周围间隙为特点。在狗中，在血管药物浓度水平的剂量比在人类最高推荐剂量服用的平均药物水平高出30倍左右，同类化学性质小相似的药物产生剂量依赖的视神经变性(视网膜膝状体神经纤维的Wallerian瓦勒斯变性)，而匹伐他汀尚未观察到Wallerian变性。治疗剂量为1mg/kg/日用药52周(基于AUC人类最大剂量4mg/日的临床暴露水平的9倍)，可观察到狗白内障和晶状体混浊。

【相互作用】1)体外试验 匹伐他汀钙在对CYP分子类的模型基质的损伤试验中，对CYP2C9的基质的甲苯磺丁脲、CYP3A4的基质的睾酮的代谢没有影响。另外，有机阴离子转运多肽OATP1B1(OATP-C/OATP2)参与了匹伐他汀钙的肝脏内摄取，环孢(菌)素、红霉素及利福平阻碍了摄取。 2)临床试验 (1)环孢(菌)素 对日本健康成年男性6例，1日1次，口服给药匹伐他汀钙2mg，反复给药6天，在第6天匹伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢(菌)素2mg/kg，匹伐他汀的血浆中浓度Cmax增加到6.6倍、AU

【不良反应】匹伐他汀钙在日本批准上市前进行的临床试验、886例中有197例(22.2%)出现了不良反应。自(他)觉症状的不良反应50例(5.6%)，主要症状包括腹痛、皮疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例(18.8%)，主要是Y-谷氨酰转移酶(Y-GTP)升高、CG(CPK)升高、血清丙氨酸(ALT(GPT))、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST(GOT))升高等。上市后的安全性检测中20，002例中有1，210例(6.0%)出现了不良反应。(第5次安全性定期报告时) 匹伐他汀钙在中国实施的进口临床试验

【禁 忌 症】1.下列患者禁止给药：1)对本制剂成分有既往过敏史的患者。2)重症肝病患者或胆道闭塞的患者(这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高。并有使肝功能进一步恶化的可能。)(参照[药代动力学])3)正服用环孢菌素的患者(可能导致血药浓度升高、不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应)(参照[药物相互作用][药代动力学]项)4)孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。(参照[孕妇及哺乳期妇女用药]项) 2.以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药：肾功能相关的临床检查值异常的患