盐酸帕罗西汀肠溶缓释片（赛乐特）

警告 临床病情恶化和自杀风险: 成人或儿童抑郁症(MDD)患者无论是否服用抗抑郁药物，都可能会出现抑郁症状恶化和/或出现自杀意念和自杀行为(自杀倾向)，患病期间这种危险性持续存在，直至病情得到显著缓解。自杀是抑郁及某些其他精神疾病的一种已知风险，这些疾病本身就是发生自杀最强烈的预测因子。长期以来一直认为抗抑。 郁药治疗的早期会诱导某些患者病情恶化和出现自杀倾向。抗抑郁药物(SSRIs类和其他种类)的短期、安慰剂对照临床试验数据的综合分析显示，在儿童、青少年以及青年患者(18-24岁)中，这些药物会增加抑郁症和其他精神疾病患者的自杀意念和自杀行为(自杀倾向)。抗抑郁药物的短期临床试验显示，与安慰剂相比较，在24岁以上的成人患者中自杀风险没有升高，在65岁以上的成人患者中自杀风险反而有下降。 在儿童和青少年抑郁症、强迫症或其他精神类疾病的患者中，安慰剂对照临床试验的综合分析资料，包括了9种抗抑郁药物，在4400例患者中进行的24项短期临床试验。在成人抑郁症或其他精神类疾病的患者中，安慰剂对照临床试验的综合分析，则包括了11种抗抑郁药物，在超过77000多例患者中进行的295项短期临床试验(中位持续时间为2个月)。不同药物之间的自杀风险不同，但几乎所有试验药物在较年轻患者中的自杀风险都有升高的趋势;不同适应症之间的绝对自杀风险也不同，以抑郁症的发生率为最高。 对于本品，在任何儿童相关的临床试验中未出现自杀现象，在成人临床试验中有自杀情况，但这些数据尚不足以评价该药物对自杀的影响作用。 目前尚不知道在较长期用药时(如几个月以上)，自杀风险是否会增加。但是在成人抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持治疗临床试验数据证明，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复燃。 所有接受抗抑郁药物治疗的患者都应当接受适当的监测，严密观察是否出现了病情恶化、自杀倾向和行为异常变化，特别是在疗程开始的最初几个月内，或者是在改变用药剂量时(增加或减少剂量)。 在因抑郁症以及其他适应症而接受抗抑郁药物治疗的成人和儿童患者中，不论是否属于精神疾病，受试者都曾报告出现过以下症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能(静坐困难)、轻躁狂、躁狂症。尽管这些症状与临床上抑郁症的病情恶化和/或自杀风险的因果关系尚未得到证实，但是这些症状可能会是自杀行为的前兆。 如果患者的抑郁症病情持续恶化、出现自杀意念/行为、出现抑郁加重征象或自杀先兆，特别是当这些症状属于重度、突发或新出现的时候，应该考虑变更治疗方案，包括可能需停止用药。 如果决定停止治疗，由于本品有停药风险，应在尽可能快速的情况下逐渐减量，要注意突然停药会出现某些症状(参见【用法用量】)。 在因抑郁症或其他适应症(不论是否属于精神疾病)接受抗抑郁药物治疗的过程中，要告诫家属或护理人员，应当密切监测患者的兴奋、易怒、行为异常变化或上述的其他症状，以及自杀倾向等，要及时地将这些症状报告给医务人员或医疗机构。家属或护理人员每天都要进行病情监测。 为了减少用药过量的风险，处方本品时应该选最小剂量的片剂，并与良好的患者管理措施相配套。 筛查双相情感障碍患者:抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现，一般认为(尽管尚未经对照临床试验所证实)，在有双相情感障碍危险的患者中单用抗抑郁药物治疗抑郁发作，可能会增加其混合/躁狂发作加重的可能性。关于上述的症状是否也会发生这种转变尚不清楚。在开始应用抗抑郁药物治疗以前，应当对患者做充分的筛查，确定他们是否具有发生双相情感障碍的危险;这种筛查应当包括详细的精神病病史，以及自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意，本品尚未批准用于治疗双相情感障碍。 与单胺氧化酶抑制剂可能的相互作用：在接受一种5-羟色胺再摄取抑制剂的患者中，联合使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)时，已有出现严重的、甚至是致命性反应的报告，这些反应包括高热、僵直、肌阵挛、伴有生命体征快速波动的自主神经不稳定、精神状态改变(包括极度兴奋发展到谵妄和昏迷)。在最近停用此类药物而开始一种单胺氧化酶抑制剂治疗的患者中，也有这些反应的报告。有些病例表现为类似神经阻滞剂恶性综合征的特征。尚没有单胺氧化酶抑制剂与本品相互作用的人体试验资料，有限的动物实验资料提示，盐酸帕罗西汀与单胺氧化酶抑制剂类药物联合使用，能在升高血压和诱发行为兴奋方面发挥协同作用。因此不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂(包括抗生素类药物利奈唑胺，一种可逆、非选择性的单胺氧化酶抑制剂)合用，也不推荐在停用单胺氧化酶抑制剂两周内使用本品(参见【禁忌】);在本品停用至少两周后才能使用单胺氧化酶抑制剂。 5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征样反应：潜在致命性5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征样反应的发生可能出现在使用选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂时，包括帕罗西汀，特别是5-羟色胺能药物(包括曲坦类药物)与降低5-羟色胺代谢的药物(包括单胺氧化酶抑制剂)、抗精神病药物、或其它多巴胺拮抗剂合用时。5-羟色胺综合征症状可能包括精神状态改变(例如激惹、幻觉、昏迷)、自主神经不稳定(例如心动过速、血压波动、体温升高)、神经肌肉异常(例如反射亢进、共济失调)和/或胃肠道症状(例如恶心、呕吐、腹泻)。5-羟色胺综合征的严重病例与神经阻滞剂恶性综合征相似，包括发热、肌强直、自主神经紊乱伴有生命体征的迅速波动，以及精神状态的改变。应该对患者进行严密监测，注意5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征的相关体征和症状的发生。 禁忌帕罗西汀肠溶缓释片与单胺氧化酶抑制剂类合用治疗抑郁症。 当本品与5-羟色胺受体激动剂(曲普坦)合用时，需谨慎并密切监测临床病情，尤其是在治疗初期以及增加剂量时。 不推荐本品与5-羟色胺前体物质(如色氨酸)合用。 如果发生以上事件，应立即停止盐酸帕罗西汀肠溶缓释片和任何联合使用的5-羟色胺能或抗多巴胺能药物治疗，包括抗精神病药药物，并开始支持性对症治疗。 与甲硫哒嗪可能的相互作用：单独使用甲硫哒嗪会延长QTc间期，出现严重的室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速以及猝死。这个作用似乎与剂量有相关性。一项体内试验显示，抑制CYP2D6的药物(如帕罗西汀)能使甲硫哒嗪血浆水平升高，因此不推荐帕罗西汀和甲硫哒嗪合用(参见【禁忌】)。 一般注意事项： 诱发躁狂/轻躁狂：上市前的研究显示：盐酸帕罗西汀速释片用于非双相抑郁障碍治疗时约有1%的患者发生躁狂或轻度躁狂，与之相比较阳性药物对照组为1.1%、安慰剂对照组仅有0.3%。在双相情感障碍亚群的患者中，帕罗西汀速释片组躁狂发作率为2.2%，而阳性对照组为11.6%。在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗抑郁症的对照临床试验中，患者均无躁狂和轻躁狂发作的报告。与所有治疗抑郁症的有效药物一样，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片慎用于有躁狂病史的患者。 癫痫：盐酸帕罗西汀速释片上市前试验显示，0.1%的帕罗西汀治疗患者有癫痫发作，这个比例与其他治疗抑郁症的有效药物相似。在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗的抑郁症、惊恐障碍、社交焦虑症或经前心境恶劣障碍对照临床试验中，1627例患者里有1位患者出现癫痫发作(约占0.1%)。盐酸帕罗西汀肠溶缓释片应慎用于有癫痫病史的患者。当任何患者发生癫痫时，应该停止使用帕罗西汀肠溶缓释片。 停止盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的治疗：在大多数临床试验中，尚未系统地评估停用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗时的不良事件;然而，在近期的安慰剂对照临床试验中，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的每日剂量高达37.5mg，评估了患者停止治疗后的自发不良事件报告。接受37.5 mg/天患者在停止治疗前先减去12.5 mg/天，以25mg/天的剂量继续治疗1周。对接受25mg/天或12.5 mg/天的患者，停止治疗前不减低剂量。在试验中采用这样的给药方案，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗时发生率在2%或以上和高于安慰剂组至少2倍的不良事件报告如下：包括有头晕、恶心、神经质和研究者描述的其它与剂量递减或停止盐酸帕罗西汀肠溶缓释片相关的症状(例如情绪波动、头痛、激越、电休克感觉、疲劳和睡眠异常)。停止帕罗西汀肠溶缓释片治疗后患者报告的这些事件中有0.3%为严重不良事件。 在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片和其它选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂上市期间，在停止这些药物治疗(特别是突然停止)时的自发不良事件报告包括下列症状：焦虑、易激惹、激越、头晕、感觉异常(例如感觉错乱如电休克感觉和耳鸣)、焦虑、混乱、头痛、嗜睡、情绪波动、失眠和轻躁狂。尽管这些症状通常是自限性的，但也有严重的停药症状的报告。 在停止盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗时，应该监测患者的这些症状。不论何时都推荐尽可能逐渐减低剂量而不是突然停药。如果在减低剂量或停止治疗时出现不能耐受的症状，可考虑恢复先前的处方剂量。随后，可采用更为缓慢的剂量递减率继续降低剂量(参见【用法用量】)。 他莫昔芬：一些临床研究表明,在乳腺癌复发/死亡率风险方面，由于帕罗西汀对CYP2D6具有不可逆的抑制作用(见相互作用)，故与帕罗西汀联合使用会降低其疗效。此风险可能随着合并用药的时间延长而增加。当他莫昔芬用于防治乳腺癌时，处方医生应考虑使用对CYP2D6的抑制作用很小或无抑制作用的抗抑郁药。 静坐不能：使用本品或其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可能会出现静坐不能，其特征表现为烦躁不安的内心感受和精神运动性兴奋，例如不能静坐或安静站立，并通常伴有主观痛苦。这种情况最可能发生于治疗的前几周内。 低钠血症：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(包括盐酸帕罗西汀肠溶缓释片)治疗后可能会引起低钠血症。在许多病例中，低钠血症的出现是由异常抗利尿激素分泌综合征所致。已有血清钠低于110 mmol/L的病例报告。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗时，老年患者发生低钠血症的危险性更高。使用利尿剂的患者或容量减少的患者也有发生低钠血症的较高危险(参见【老年用药】)。在症状性低钠血症患者，应该考虑停止盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗，并进行适当的医疗干预。 低钠血症的症状和体征包括：头痛、注意力集中困难、记忆力损害、精神错乱、虚弱和站立不稳，站立不稳有可能引起跌倒。更为严重的或/和紧急的体征和症状还有：幻觉、晕厥、癫痫、昏迷、呼吸停止和死亡。 异常出血：5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂, 包括帕罗西汀，可能增加出血事件的风险。有服用本品后，出现皮肤和粘膜出血(包括胃肠道和妇科出血)的报道。与阿司匹林、非甾体抗炎药、华法林和其他抗凝药合用可能同样增加出血风险。病例报告和流行病学试验(包括病例对照和队列设计)证实了干扰5-羟色胺再摄取的药物与发生上消化道出血之间的相关性。与5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂使用相关的出血事件可表现为瘀斑、血肿、鼻衄、瘀点直至威胁生命的出血。应该告诫患者关于帕罗西汀与非甾体类抗炎药物、阿司匹林或其他影响凝血机制的药物联合应用时有伴发出血的危险(参见【不良反应】)。 合并疾病患者的应用：盐酸帕罗西汀速释片用于一些同时患有其它系统疾病患者的临床经验有限。对患有影响代谢或影响血液动力学反应的疾病或状态的患者，应建议慎用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片。 和其他选择性5-羟色胺再摄取抑制剂一样，上市前的盐酸帕罗西汀试验中，瞳孔散大的报告少见。有为数极少的与帕罗西汀速释片相关的急性闭角型青光眼的文献报道。因为在狭角型青光眼患者中，瞳孔散大可造成急性闭角型青光眼，所以狭角型青光眼患者应慎用帕罗西汀肠溶缓释片。 尚未评价盐酸帕罗西汀肠溶缓释片或速释片在任何近期有心肌梗死或不稳定心脏病患者中的应用。在上市前临床试验中，没有纳入患有这些疾病的患者。在双盲、安慰剂对照临床试验中，接受盐酸帕罗西汀速释片的682位患者的心电图分析结果显示，应用盐酸帕罗西汀与心电图的明显异常之间没有相关性。同样，盐酸帕罗西汀并不造成有临床意义的心率或血压的改变。 严重肾功能损伤(肌酐清除率<30ml/min)或严重肝功能损伤的患者可出现血浆帕罗西汀浓度升高。这类患者应该使用较低的初始剂量(参见【用法用量】)。 患者须知：盐酸帕罗西汀肠溶缓释片应整片吞服，而不可咀嚼或压碎。 应该告诫患者盐酸帕罗西汀肠溶缓释片与曲坦类药物、曲马多或其它5-羟色胺能药物联合应用具有发生5-羟色胺综合征的风险。 处方医生或其它医务人员应该告知患者、患者的家人和患者的护理人员关于盐酸帕罗西汀应用相关的受益和风险，并应该指导他们恰当使用。已经编写印制了帕罗西汀患者用药指南：“抗抑郁药物、抑郁障碍和其它严重精神疾病与自杀意念或自杀行为”。处方医生或医务人员应该告知患者、患者的家人和患者的护理人员去阅读用药指南，并应该帮助他们理解其中的内容。应该与患者讨论用药指南的内容，并回答患者所提出问题。完整的用药指南内容附在本说明书后面。 当服用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片时如果患者出现下列问题，应该建议患者及时询问医生。 临床恶化和自杀的危险：要鼓励患者、患者的家人和患者的护理人员对有些症状的出现保持警惕，特别是在抗抑郁药物治疗的早期，或是在药物剂量增加或减少的时候。这些症状包括焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、好动性、静坐不能(精神运动性多动)、轻躁狂、躁狂、其他行为异常、抑郁恶化和自杀意念。告诫患者的家人和患者的护理人员每天都要观察这些症状，这是一项基本工作，因为病情会突然发生变化。这些症状出现时，要向患者的医生报告，特别是当症状严重、突然发生、或新症状出现时。这些症状的出现可能与自杀意念和自杀行为的危险性增加有关，并提示需要非常密切的观察和可能需要调整用药。 影响凝血机制的药物(非甾体抗炎药、阿司匹林、华法令等): 应该告诫患者，帕罗西汀与非甾体抗炎药、阿司匹林或其它影响凝血机制药物联合应用时须慎重，因为干扰5-羟色胺再摄取的精神科药物与这些药物合用时可增加出血的风险。 认知和运动能力的影响：任何精神科药物都可能影响判断能力、思考能力和运动能力。尽管对照试验没有显示盐酸帕罗西汀速释片对精神运动能力有明显损害，但应该告诫患者在确信盐酸帕罗西汀肠溶缓释片不影响他们的精神运动能力以前，不要操作危险的机械设备(包括驾车)。 完成治疗疗程：虽然患者可在盐酸帕罗西汀肠溶缓释片治疗1-4周时就有临床改善，但应建议患者继续按规定治疗。 合并用药：因为合并用药会有潜在的药物相互作用，应建议患者告知医生他们现在或准备使用的任何处方或非处方药物的情况。 酒精：尽管盐酸帕罗西汀速释片不会加剧酒精引起的精神、运动功能损害，还是应该建议患者使用盐酸帕罗西汀肠溶缓释片时避免饮酒。 药物滥用和依赖： 药物控制等级：帕罗西汀肠溶缓释片不属于受控制的药物。 躯体和精神依赖：尚未系统地进行帕罗西汀对动物和人类潜在滥用风险、耐受和躯体依赖的相关研究。同时，临床试验未显示患者有任何觅药行为的倾向，这些研究观察并不系统、也不足以预测中枢神经系统活性的药物一旦上市是否有误用或转为滥用的可能性。因此，应详细评估患者药物滥用的病史，应密切观察曾有滥用药物的患者出现帕罗西汀肠溶缓释片误用和滥用的征象(例如：发生耐受、增加药量和觅药行为)。