恩替卡韦分散片（甘宜生）

【药品名称】恩替卡韦分散片（甘宜生）

【通用名称】恩替卡韦分散片

【生产企业】湖南千金协力药业有限公司

【功效主治】恩替卡韦分散片适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用恩替卡韦分散片 。推荐剂量：成人和16岁及以上的青少年口服恩替卡韦分散片 ，每天一次，每次0.5 mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1 mg。恩替卡韦分散片 应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。

【化学成分】恩替卡韦分散片活性成份：恩替卡韦化学名称：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1，9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物分子式：C12H15N5O3·H2O分子量：295.3

【性  状】恩替卡韦分散片为白色或类白色片。

【适用疾病】慢性乙型肝炎

【药理作用】（一）药理作用1.微生物学2.作用机制本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3）HBV-DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至大于160 μM。3.抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑制50％病毒DNA合成所需浓度（EC50）为0.004 μM。恩替卡韦对拉米夫定耐药病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50 的中位值是0.026 μM(范围0.01至0.059 μM)。恩替卡韦与HIV核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）联合给药，不太可能降低恩替卡韦的抗HBV疗效或后一类药物中任何一种药物的抗HIV疗效。细胞培养中检验HBV联合治疗，发现在大范围浓度内，阿巴卡韦，去羟肌苷，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦或齐多夫定对恩替卡韦的抗HBV活性均无拮抗作用。在HIV抗病毒活性实验中，当恩替卡韦浓度大于体内峰浓度4倍时，恩替卡韦对于6种NRTIs药物的细胞培养中的抗HIV活性无拮抗作用。4.耐药性（1）细胞培养位于逆转录酶区有rtM204I/V和rtL180M位点置换的拉米夫定耐药株（LVDr）对恩替卡韦的敏感性较HBV野毒株下降了8倍。合并其他恩替卡韦耐药氨基酸rtT184，rtS202和/或rtM250位点改变的，在细胞培养还发现，对恩替卡韦的敏感性降低。合并其他（rtT184A，C，F，G，I，L，M或S；rtS202 C，G或I；和/或rtM250I，L或V）位点置换的临床分离株与野毒株相比，对恩替卡韦的敏感性进一步降低了16至741倍。单独出现rtT184，rtS202和rtM250恩替卡韦耐药位点置换的病毒株对恩替卡韦的敏感性仅有一定影响，在超过1000例没有拉米夫定耐药位点置换的患者中未观察到敏感性降低。细胞培养中发现，耐药性是通过改变HBV逆转录酶减少竞争结合而介导的，耐药的HBV毒株复制能力减弱。（2）临床研究临床研究中对初始接受恩替卡韦0.5 mg（核苷初治）或1 mg（拉米夫定失效）治疗，并且在治疗24周或之后，对于在治疗中做了HBV-DNA PCR检测的患者均进行了耐药监测。核苷类药物初治患者：核苷类药物初治患者研究中恩替卡韦长达144周治疗发现有rtT184、rts202和/或rtM250恩替卡韦耐药位点置换基因检测证据的患者比例<1%(见下表5)。发现这些位点的置换仅在出现拉米夫定耐药位点（rtM204V和rtL180M）的基础上发生恩替卡韦耐药（表格详见药品说明书）。a 3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗，同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。b 包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间，在治疗中进行了HBV-DNA PCR检测的患者。c 患者同时有拉米夫定耐药位点置换。d PCR检测HBV-DNA自最低点上升≥1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。拉米夫定治疗失效的患者：恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中，发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例，占5%，显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周，10例患者中有3例发生了病毒学反弹（较最低点上升≥1log10）。整个144周拉米夫定治疗失效的患者研究中，发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括（表格详见药品说明书）。a 3年的结果反映80例患者中有48例接受了中位时间在13周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗（随后接受恩替卡韦长期治疗）。b 包括整个研究58周（1年）在第24周时或之后，整个研究58周至102周（2年）间，或整个研究102周至156周间治疗中进行了HBV-DNA的PCR检测患者。c 患者同时有拉米夫定耐药位点置换。d PCR检测HBV-DNA自最低点上升≥1 log10，由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。e 恩替卡韦耐药发生在任一年度；病毒学反弹发生在表中特指年度。6.交叉耐药在核苷类抗乙肝病毒药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异（rtM204 I / V±rtL180M）乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204 I / V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异，与拉米夫定和替比夫定的耐药有关，也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中，发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙肝病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。细胞培养中发现，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。（二）毒理研究1.遗传毒性恩替卡韦人类淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性，恩替卡韦Ames实验，叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验，大鼠体内微核实验和DNA修复实验结果为阴性。2.生殖毒性大鼠经口给予恩替卡韦剂量达30mg/kg，连续4周，给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0 mg/天的90倍时，未见对雄性和雌性大鼠生育力的明显影响。当剂量达人体给药剂量的35倍或以上时，可见啮齿类动物与犬输精管退行性变。妊娠大鼠和家兔经口给予本品剂量达200和16 mg/kg/天，分别相当于人体最高剂量1.0 mg/天的28倍和212倍，未见胚胎和母体毒性。妊娠大鼠给药剂量相当于人体剂量3100倍时，可见胚胎-胎仔的毒性：重吸收、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并可见额外的腰椎和肋骨。妊娠家兔给药剂量为人体的1.0 mg/日剂量的883倍时，可见胚胎-胎仔毒性：吸收、骨化水平降低（舌骨），第13根肋骨发生率增加。 围产期大鼠经口给予恩替卡韦剂量大于人的1.0 mg/日剂量的94倍，未见对子代生长发育有明显的影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。3.致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量（1.0 mg/天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加；当剂量至人体剂量的40倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤）发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。

【相互作用】体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统 的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶 ：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人CYP450 酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的 药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学

【不良反应】对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良事件和实验室检查异常情况相似。在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1％的恩替卡韦治疗的患者和4％拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。国外临床不良反应表2比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中到重度不良事件和治疗过程中发生的至少有可能与治疗相关的临床不良事件作为比较的指标。表2：四项为期两年的恩替卡韦临床研究中，中到重度（2至4级）的临床不良事件a身体系统/ 核苷类药物初治患者b 拉米夫定治疗失效患者c不良事件 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定 0.5mg 100mg 1.0mg 100mg n=679 n=668 n=183 n=190任意2-4级 15％ 18％ 22％ 23％不良事件*肠胃 腹泻 ＜１％　　　0　　　　 １％　　　　 0 消化不良 ＜１％　　　＜１％　　　 １％　　　　 0 恶心　　 ＜１％　　　＜１％　　　 ＜１％　　　 2％ 呕吐　　 ＜１％　　　＜１％　　　 ＜１％　　　 　0全身 疲劳　　　 １％　 1％ 3％ 3％身体系统 头痛 2％ 2％ 4％ 4％ 头晕 ＜１％ ＜１％ 0 1％ 嗜睡 ＜１％ ＜１％ 0 0精神病学 失眠 ＜１％ ＜１％ 0 ＜１％a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。b AI463022和AI463027研究。c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的Ⅱ期研究，该研究是在使用拉米夫定治疗中复发病毒血症的患者中进行。这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦（0.1，0.5和1.0mg），或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。国外实验室检测指标异常表3 列出四项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

【禁 忌 症】对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。