醋酸阿比特龙片（晴可舒）

【药品名称】醋酸阿比特龙片（晴可舒）

【通用名称】醋酸阿比特龙片

【生产企业】正大天晴药业集团股份有限公司

【功效主治】醋酸阿比特龙片与泼尼松或泼尼松龙合用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）；新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过3个月。

【用法用量】醋酸阿比特龙片推荐剂量为1g（4×0.25g片）口服每日一次。 醋酸阿比特龙片与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日2次联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。 醋酸阿比特龙片与与泼尼松或泼尼松龙5mg口服每日1次联用，治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。 接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或应进行过双侧睾丸切除术。本品须在餐前至少1小时和餐后至少2小时空腹服用（见【药代动力学】）。本品应当伴水整片吞服。请勿掰碎或咀嚼服用。

【化学成分】阿比特龙。

【性  状】是白色至灰白色,椭圆形片一侧凹入AA250。

【适用疾病】前列腺癌

【药理作用】醋酸阿比特龙在体内被转化为阿比特龙，一种雄激素生物合成抑制剂，抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睾丸，肾上腺，和前列腺肿瘤组织中表达此酶和为雄激素生物合成所需。 CYP17催化两个顺序反应：1)通过17α-羟化酶活性孕烯醇酮和孕酮转化为其17α-羟基衍生物和2)随后分别形成脱氢表雄(甾)酮和通过C17，20裂解酶活性雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睾丸酮的前体。通过阿比特龙CYP17的抑制作用也可导致通过肾上腺增加盐皮质激素生成。 雄激素敏感前列腺癌对治疗反应减低雄激素水平。去雄激素治疗，例如用促性腺激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗，减低睾丸中雄激素生成但不影响肾上腺或肿瘤内雄激素生成。 在安慰剂-对照3期临床试验中醋酸阿比特龙片减低患者血清睾丸酮和其它雄激素。不需要监测醋酸阿比特龙片对血清睾丸酮水平的影响。可观察血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的变化但在个体患者中没有证实与临床效益相关。 癌发生,突变发生,和生育力受损 未曾进行长期动物研究评价醋酸阿比特龙的致癌性潜能。 在微生物突变发生(Ames)试验中醋酸阿比特龙和阿比特龙不诱导突变和在体外细胞遗传试验用原代人淋巴细胞和在在体内大鼠微核试验都不致染色体断裂。 未用醋酸阿比特龙进行发育或生殖毒理学研究。在大鼠(13-和26-周)和猴(39-周)研究中，在大鼠中≥50mg/kg/day和在猴中≥250mg/kg/day时观察到萎缩,无精虫/精子减少症，和生殖系统增生和与阿比特龙的抗雄激素的药理学活性一致。在大鼠中和猴基于AUC，分别人临床暴露接近1.14和0.6倍观察到这些效应。 毒理研究 在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中，用醋酸阿比特龙基于AUC接近一半人临床暴露时发生循环睾丸酮水平减低。其结果，在雄性和雌性生殖系统，肾上腺腺体，肝，垂体(近大鼠)，和雄性乳腺腺体观察到器官重量减低和毒性。生殖器官中的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理学活性一致。在大鼠中在26周开始在>50mg/kg/day(基于AUC人临床暴露1.14×倍)观察到依赖剂量增加白内障。在39-周猴研究中，更高剂量(基于AUC临床暴露2×倍)未观察到白内障。伴随醋酸阿比特龙所有其它毒性可逆或在恢复期后4周部分解决。

【相互作用】体外研究用人肝微粒体显示阿比特龙是CYP1A2和CYP2D6的强抑制剂和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制剂。 在一项在体内药物-药物相互作用试验中，右美沙芬(CYP2D6底物)的Cmax和AUC分别增加2.8-和2.9-倍，当每天给予右美沙芬30mg与醋酸阿比特龙1,000mg、(加泼尼松5mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代谢物，增加接近1.3倍。 在一项临床研究确定醋酸阿比特龙1,000mg每天(加泼尼松5mg每天2次)对单次100mg

【不良反应】安全性特征概要 由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。 临床试验 由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究COU-AA-301和研究COU-AA-302）中，招募了mCRPC患者，其中治疗组患者每天服用本品1000mg，每日1次，联合泼尼松5mg，每日2次。对照组服用安慰剂，联合泼尼松5mg，每日2次。第三项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究212082PCR 3011）入组了高危mHSPC患者。治疗组患者每天服用本品1000mg，联合泼尼松（5 mg，每日1次）治疗。对照组中的患者接受安慰剂治疗。此外，在mCRPC患者中开展了2项随机、安慰剂对照试验（研究ABI-PRO-3001和研究ABI-PRO-3002）。5项随机对照试验中2230例患者的合并安全性数据构成了注意事项、1~4级不良反应以及1~4级实验室检查异常中数据的依据。在所有试验中，两组均需要接受GnRHa或既往接受过睾丸切除术。 在汇总数据中，阿比特龙治疗患者的中位治疗持续时间为11个月（0.1，43），安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为7.2个月（0.1，43）。临床试验报告的最常见（≥10%）的且在阿比特龙治疗组更常见（≥2%）的药物不良反应为疲乏、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、潮热、腹泻、呕吐、上呼吸道感染、咳嗽和头痛。 临床试验报告的最常见（＞20%）的且在阿比特龙治疗更常见（≥2%）的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症和低钾血症。 阿比特龙组中53%的患者以及安慰剂组中46%的患者报告出现3-4级不良事件。阿比特龙组中14%的患者以及安慰剂组中13%的患者报告停药。导致本品和泼尼松停药的常见不良事件（≥1％）是肝脏毒性和心脏病。 阿比特龙组中7.5％的患者和安慰剂组中6.6％的患者报告出现了与治疗中不良事件相

【禁 忌 症】对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。 妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。 严重肝功能损害患者（Child-Pugh C级）禁用。