安立生坦片（泰舒乐）

【药品名称】安立生坦片（泰舒乐）

【通用名称】安立生坦片

【生产企业】正大天晴药业集团股份有限公司

【功效主治】适用于治疗有WHOⅡ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者（WHO 组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。支持安立生坦有效性的研究主要包括特发性或遗传性PAH(64%)或结缔组织病相关性PAH（32%）病因学特征的患者。

【用法用量】必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。 成人剂量 起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日一次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日一次。 药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日一次剂量的研究。在开始使用安立生坦治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测(见【注意事项】部分)。 育龄期女性 女性只有在妊娠测试阴性、以及使用合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗。接受安立生坦治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见【禁忌】和【注意事项】部分)。 已存在的肝损害 目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用安立生坦。目前没有关于安立生坦在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。 肝转氨酶升高 其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用安立生坦后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5x ULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用安立生坦。 与环孢素A合用 与环孢素A合用时，安立生坦的剂量应控制在5 mg每日一次以内（见【药物相互作用】、【药代动力学】部分）。

【化学成分】安立生坦片主要成份为安立生坦。

【性  状】安立生坦片为黄色薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色或类白色。

【适用疾病】肺动脉高压 WHOⅡ级肺动脉高压 Ⅲ级症状肺动脉高压

【药理作用】药理作用 内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。 在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示ET-1可能在肺动脉高压的发病和进展中起重要作用。 安立生坦是一种与ETA高度结合(Ki=0.011 nM)的受体拮抗剂，与ETB相比对ETA有高选择性（>4000-倍），有关对ETA高选择性的临床影响未知。 在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用安立生坦 10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日一次服用400mg莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。安立生坦 10mg每日一次对QTc间期未见明显影响。安立生坦40mg则会延长平均QTc，Tmax为5ms，95％可信区间上限为9ms。对于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。 毒理研究 遗传毒性： 安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性， Ames试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。 生殖毒性： 啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。 大鼠经口给予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的236倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10 mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。 大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍。 致癌性： 为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为MRHD的8-48倍；小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天，为MRHD的28-140倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第39周时剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。

【相互作用】体外研究 用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。 体内研究 安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变： ˙酮康唑 ˙奥美拉唑 ˙昔多芬 ˙西地那非或他达拉非 ˙利福平 联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变： ˙华法令 ˙地高辛 ˙昔多芬 ˙西地那非或他达拉非 ˙乙炔雌二醇/炔诺酮 ˙环孢素A 一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。 与环孢素A（P-gp和OATP的抑制剂）合用后，安立生坦在健康志愿者中的稳态血药浓度提高2倍。因此，如果与环孢素A合用，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每天一次以内（见【用法用量】 部分）。未观察到安立生坦对环孢素A的暴露产生有临床意义的影响（见【药代动力学】部分）。 健康志愿者首次合并使用安立生坦和利福平（OATP的抑制剂，CYP3A和2C19的强诱导剂，P-gp和UGTs的诱导剂）后，安立生坦的暴露量一过性升高（约2倍）。然而，在用药后第7天，利福平的稳定给药对安立生坦的暴露量无临床相关影响。因此，与利福平合用时，无须调整安立生坦的给药剂量（见【药代动力学】部分）。

【不良反应】关键临床研究的经验 在480多名PAH患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据获得的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已经过安慰剂校正，定义为常见（≥1/100，<1/10）和不常见（≥1/1000，<1/100）。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。 血液和淋巴系统异常 常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降） 免疫系统异常 不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹） 神经系统异常 常见：头痛 心脏异常 常见：心悸 血管功能异常 常见：潮红 呼吸系统、胸和纵膈异常 常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎 在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。 胃肠系统异常 常见：腹痛、便秘 全身性疾病和给药部位各种反应 常见：液体潴留、外周性水肿 长期临床研究的经验 在500多名PAH患者中评价了安立生坦的长期安全性（>3个月）。根据非安慰剂对照临床试验数据确定的药物不良反应如下。反应频率定义为非常常见（≥1/10）和常见（≥1/100, <1/10）。 血液和淋巴系统异常 非常常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降） 免疫系统异常 常见：过敏（包括药物过敏） 神经系统异常 非常常见：眩晕、头痛 心脏异常 非常常见：心悸 血管功能异常 非常常见：潮红（包括潮热） 呼吸系统、胸和纵膈异常 非常常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难（活动时呼吸困难） 胃肠系统异常 非常常见：腹痛（包括上腹痛和下腹痛）、恶心 常见：呕吐、便秘 皮肤及皮下组织类异常 常见：皮疹（红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒） 全身性疾病和给药部位各种反应 非常常见：疲劳、液体潴留（包括体液超负荷）、外周性水肿 常见：虚弱 眼器官异常 常见：视觉损害（包括视物模糊） 上市后经验 除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。由于这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此无法估计其发生频率。 血液及淋巴系统异常 未知：需要输血的贫血 心脏异常 未知：心力衰竭（与液体潴留有关） 肝胆异常 常见：肝转移酶升高 未知：肝损伤，自身免疫性肝炎 在使用安立生坦治疗过程

【禁 忌 症】在妊娠妇女中应用安立生坦可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/day以及在兔子≥7 mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用安立生坦的数据。 安立生坦禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。 对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用合适的避孕方法进行避孕，并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。 特发性肺纤维化（IPF） 特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。 重度肝功能损害 对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。