磷酸西格列汀片（捷诺维）

【药品名称】磷酸西格列汀片（捷诺维）

【通用名称】磷酸西格列汀片

【生产企业】杭州默沙东制药有限公司

【功效主治】磷酸西格列汀片单药治疗 本品配合饮食控制和运动，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 与二甲双胍联用 当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。

【用法用量】本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100 mg，每日一次。本品可与或不与食物同服。 肾功能不全的患者 轻度肾功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性≤ 1.7 mg/dL 和女性≤ 1.5 mg/dL）服用本品时，不需要调整剂量。 中度肾功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl] ≥ 30 至< 50 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 1.7 至≤3.0 mg/dL 和女性 > 1.5 至≤2.5 mg/dL）服用本品时，剂量调整为50 mg，每日一次。 严重肾功能不全的患者（肌酐清除率 [CrCl] < 30 mL/min，相应的血清肌酐水平大约为男性 > 3.0 mg/dL 和女性 > 2.5 mg/dL）或需要血液透析或腹膜透析的终末期肾病（ESRD）患者服用本品时，剂量调整为25 mg，每日一次。服用本品不需要考虑透析的时间。 由于需要根据患者肾功能调整剂量，因此开始使用本品治疗之前建议对患者肾功能进行评估，之后定期评估。

【化学成分】磷酸西格列汀片成份为磷酸西他列汀

【性  状】磷酸西格列汀片25mg: 粉红色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 50mg: 微褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 100mg: 浅褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适用疾病】2 型糖尿病 血糖控制不佳 糖尿病

【药理作用】药理作用 西格列汀二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂，在2 型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，GLP-1 或DPP-4 抑制剂治疗可以改善胰腺β 细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α 细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝葡萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和GIP 的作用具有葡萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当葡萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和GIP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和GIP 的活性受到DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的GLP-1 和GIP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的2 型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-4 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-4 密切相关的DPP-8 或DPP-9。 药效学 在2 型糖尿病患者中，单次口服本品可在24 小时内抑制DPP-4 酶活性，从而使活性GLP-1和GIP 的循环浓度升高2 至3 倍、增加胰岛素和C 肽的血浆水平、降低胰高糖素水平、降低空腹血糖并减少口服葡萄糖负荷或进食后的血糖波动。 在二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的2 型糖尿病患者参加的临床研究中，接受西格列汀每日100mg（50mg，每日两次）和二甲双胍联合治疗的患者的全天血糖水平显著低于接受安慰剂联合二甲双胍治疗的患者（参见图1）。 为期18 周和24 周的III 期临床研究中，本品每日100mg，在2 型糖尿病患者中能够显著改善β 细胞功能，后者可通过若干指标进行评估，包括HOMA-β（稳态模式评估法胰岛素分泌指数）、胰岛素原/胰岛素比值以及由频繁采样膳食糖耐量试验测定的β 细胞反应性。 在II 期临床研究中，本品50mg，每日两次的降血糖疗效不优于本品100mg，每日一次。 在健康成人受试者参加的随机化、安慰剂对照、双盲、双模拟、4 阶段交叉设计研究中，研究者比较了西格列汀和二甲双胍联合治疗以及西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗或安慰剂对餐后活性GLP-1，总GLP-1 和血糖浓度的影响，每种治疗方案为期2 天。与安慰剂相比，受试者单独服用西格列汀或单独服用二甲双胍后，餐后4 小时的加权平均活性GLP-1 浓度增加约2 倍。受试者接受西格列汀和二甲双胍联合治疗对活性GLP-1 浓度的效应具有叠加作用，相比安慰剂增加活性GLP-1 浓度约4 倍。西格列汀单药治疗仅增加活性GLP-1 浓度，表明它对DPP-4 的抑制作用，而二甲双胍单药治疗可程度相似地增加活性和总GLP-1 浓度。这些数据与药物增加活性GLP-1 浓度的不同机制相一致。这项研究的结果还证明，西格列汀而不是二甲双胍，可以增加活性GIP 浓度。 在健康受试者参加的研究中，本品不会降低血糖水平或导致低血糖，表明药物的促胰岛素分泌作用和胰高糖素抑制作用具有葡萄糖依赖性。 毒理研究 重复给药：犬经口给予西格列汀，每日2、10和50mg/kg，连续53周，试验中未见不良反应剂量为10mg/kg,按照成人每日推荐剂量100mg计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的6倍。50mg/kg组的犬，出现了一过性与给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第 14~27 周，50mg/kg组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第 53 周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量 50mg/kg 的动物全身暴露量为人体暴露量的 26 倍。 遗传毒性：西格列汀未显示遗传毒性。 生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配过程中，西格列汀经口给予剂量达每日1000mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 100 倍），未见药物对生育力存在不良作用。大鼠经口给药剂量达 1000mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀 250mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 32 倍）、兔在给予125mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 22 倍）时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。 致癌性：小鼠 2 年经口给予西格列汀 500mg/kg 时，未见肿瘤发生率增加。大鼠 2 年经口给予西格列汀，剂量为 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发病率增加；在 500 mg/kg/日组雌性大鼠中，可见肝癌发病率增加。500 mg/kg/日组按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 58 倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日 150mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100mg 计算，大约相当于人体暴露量的 19 倍）。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用。这一发现对人类临床使用的意义不明。

【相互作用】在药物相互作用研究中，西格列汀对以下药物的药代动力学不存在具有临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法林以及口服避孕药。根据这些数据，西格列汀不会对CYP 同工酶CYP3A4、2C8 或2C9 产生抑制作用。根据体外研究数据，西格列汀也不会抑制CYP2D6、1A2、2C19 或2B6 或诱导CYP3A4。 在2 型糖尿病患者中，二甲双胍每日两次多剂量给药与西格列汀联合治疗不会显著改变西格列汀的药代动力学。 在2 型糖尿病患者中进行了人群药代动力学分析显示，联合用药不会对西格列汀的药代动力学产生具有临床意义的影响。接受评估的药物是2 型糖尿病患者常用的药物，其中包括降胆固醇药物（例如：他汀类药物、贝特类药物、依折麦布）；抗血小板药物（例如：氯吡格雷）；抗高血压药物（例如：ACE 抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）；镇痛剂和非甾体类抗炎药（例如：萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）；抗抑郁药物（例如：布普品、氟西汀、舍曲林）；抗组胺类药物（例如：西替利嗪）；质子泵抑制剂（例如：奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（例如：昔多芬）。 地高辛与西格列汀联合使用时，前者的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC，11%）以及平均血浆峰浓度（Cmax，18%）略有升高。这些变化没有临床意义。对同时接受地高辛治疗的患者应该进行适当监测。不需要对地高辛或本品的使用剂量进行调整。 本品单剂量口服100mg 和环孢素A（一类强效的p-糖蛋白探针抑制剂）单剂量口服600mg联合用药时，受试者西格列汀的AUC 值和Cmax 值分别升高约29%和68%。西格列汀在研究中所观察到的药代动力学变化没有临床意义。当与环孢素A 或其它p-糖蛋白抑制剂（例如：酮康唑）联合用药时，不需要对本品的使用剂量进行调整。

【不良反应】临床试验的经验 由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。 在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高 （参见表1） ；在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。 在2项分别为期18周和24周的安慰剂对照的单药治疗研究中，患者接受了本品100 mg，每日一次、本品200 mg，每日一次和安慰剂治疗。此外，研究者还进行了3项为期24周的安慰剂对照、联合治疗研究，分别为联合二甲双胍、联合吡格列酮和联合格列美脲，加用或不加用二甲双胍的治疗研究。 除了稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲双胍外，糖尿病控制不良的患者还接受了本品100 mg，每日一次或安慰剂治疗。不考虑研究者对因果关系的评估结果，在本品100 mg，每日一次单药治疗组、本品加吡格列酮联合治疗组或本品加格列美脲，加用或不加用二甲双胍联合治疗组中发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组的不良反应，请参见表1。 在本品与二甲双胍联合治疗的临床研究中，不考虑研究者对因果关系的评估结果，没有发生率≥5%并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应。 在包括2项单药治疗研究，二甲双胍联合治疗研究和吡格列酮联合治疗研究的汇总分析中，接受本品100 mg和安慰剂治疗的患者中低血糖不良反应的总体发生率相似 （分别为1.2%和0.9%） 。低血糖不良反应来自所有低血糖症报告；不需要同时测定患者的血糖水平。在接受本品治疗的患者中，特定的胃肠道不良反应的发生率如下所示：腹痛（本品100 mg治疗组，2.3%；安慰剂治疗组，2.1%）、恶心 （本品100 mg治疗组，1.4%；安慰剂治疗组，0.6%） 和腹泻 （本品100 mg治疗组，3.O%；安慰剂治疗组，2.3%） 。 在另一项关于西格列汀和二甲双胍初始联合治疗的为期24周、安慰剂对照的析因研究中，发生率≥5%的不良反应 （不考虑研究者对因果关系的评估） 如表2所示。在接

【禁 忌 症】对本品中任何成份过敏者禁用。（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验。）