卡马西平片（得理多）

得理多仅可在医生监督下服用。若要处方得理多，必须事先经过严格的效益／风险评估，并且对既往有过心脏、肝脏、肾脏损害，对其它药物出现过血液系统不良反应及曾经中断过得理多治疗的患者进行监测。 血液学影响 有病历报告，再生障碍性贫血和粒细胞缺乏与卡马西平有关。粒细胞缺乏症发生率平均每年每百万人中为4.7例，再生障碍性贫血平均每年每百万人中为2例。 短暂或持续的血小板及白细胞计数减少偶见或常见于卡马西平治疗中，但大多数是一过性的，未必是再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。在服用卡马西平前，应进行全血细胞计数，包括血小板计数，可能的话检测网织红细胞和血浆铁，以此作为参考基线。虽然对血液学监测的意义有争议，但权威机构仍建议：在服药的第一个月，每周进行血液学检查；此后五个月之内每月检查一次，以后每年2-4次。 治疗期间若发现白细胞或血小板明显减少，应严密监护病人，并监测全血细胞计数，若出现明显的骨髓抑制，应立刻停止服用卡马西平。 应使患者清楚潜在的血液学问题出现的早期体征和症状，以及可能出现的皮肤或肝脏反应。如果出现发烧、咽喉痛、皮疹、口腔溃疡、易擦伤、瘀点或紫癜性出血等反应，则应告知患者立即咨询其治疗医生。 严重皮肤反应 已有使用得理多发生严重皮肤反应的报告．包衡中毒性表皮坏死松懈症（TEN，也称Lyel's综合征）和Stevens-Johnson综合征（SJS)。虽然这些反应非常罕见,但是在处方得理多时应该谨慎。发生严重皮肤反应者可能需要入院治疗，因为这些疾病可能危及生命或为致命性。大多教 SJS/TENN病例发生在得理多治疗的前几个月。在高加素人群为主国家新使用者发生上述反应预计为每10000例中1-6例．若有严重的皮肤反应症状或体征出现（如：Stevens-Johnson综合征，Lyell综合征/TEN),应立刻停止服药并考虑采用替代疗法。 药物基因组学 越来越多的证据显现不同HLA等位基因在易感人群发生免疫介导不良反应的过程中起作用。 与HLA-A*3101的相关性 人白细胞抗原（HLA）-A*3101可能是发生SJS、TEN、DRESS、AGEp 或斑丘疹这类皮肤不良反应的危险因素。在日本和北欧人群中进行的回顾性基因组相关性研究报告了卡马西平相关的严重皮肤反应（SJS、TEN、DRESS、AGEp 或斑丘疹）与患者存在HLA-A*3101等位基因有相关性。 种族人群之间HLA-A*3101等位基因的分布率变化很大。在欧洲人群其发生率约2%一5%，日本人群约10%。估计在大部分欧洲人、澳洲人．亚洲人．非洲人和北美人当中，这一等位基因的分布率都低于5%．有些例外的分布率为2％-12%。估侧在一部分南美洲（阿根廷和巴西｝，北美（纳瓦霍组和苏族，墨西哥索诺拉族和南印度（泰米尔纳德邦）人群中分布牢超过15%，在这些地区的其他原住民族当中分布率为10%-15%。 本文所列等位攀因的发生频串是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示．意思是患者两条染色休至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比表示，（即“挑带者发生频率”）差不多是等位基因发生频串的两倍。因此，可能存在危险因素的患者百分比差不多是等位基因发生频率的两倍 对与遗传上属于危险种族的患者｛例如：日本人和高加索人．属于美洲土著人群、西班牙人、南印度以及阿拉伯后裔的患者）．应该在开始使用得理多治疗之前，检侧是否存在HLA-A*3101等位基因（见对医疗专 业人员的说明）。在已经发现HLA-A*3101阳性的患者中．应通免使用得理多．除非治疗获益明显高于风险。通常不建议对目前正使用得理多的患者再做筛查。因为无论是否携带HLA-A*3101．发生SJS、TEN、DRESS、AGEp 或斑丘疹的危险多在治疗开始的几个月内。 与HLA-B*1502的关系 华裔汉族和秦国患者的回顾性研究发现，SJSI/TEN皮肤反应与使用卡马西平以及患者体内携带人白细胞抗原（HLA）-B*1502等位基因之间存在很强的相关性。HLA-B*1502等位基因发生率范围在中国汉族人群为 2%至12%．泰国人群中约8%。 在某些携带HLA-B*1502等位基因的人口比例较高的亚洲国家和地区SJS的报告率较离(罕见而不是非常罕见)（如台湾、马来西亚和非律宾） （如菲律宾和马来西亚携带该等位基因的人口比例超过15%） 。据报道，韩国和印度分别达2%和6%。而欧洲白种人、部分非洲人群、英国土著、西班牙裔油样人群和日本中HLA-B*1502等位基因的流行率可以忽助不计（1%） 本文所列等位基因的发生组率是用携带所关注等位基因的特定患者的染色体百分比表示．惫思是患者两条染色体至少有一条携带一份等位基因拷贝的患者百分比（即“携带者发生频率”〕差不多是等位基因发生频率的两倍。因此，可能存在危脸因素的患者百分比并不多是等位基因发生组率的两倍 在首次使用得理多治疗前，对遗传上属干危险种族的患者可考虑进行 HLA-B*1502等位基因的筛查（见对医疗专业人员的说明）．应避免对发现携带HLA-B*1502的患者使用得理多，除非其收益确实大于相应的风险。HLA-B*1502可能是服用其他抗癫痫药物（AED) 的患者发生SJS/TEN的危险因素之一。因此，对携带HLA-B*1502的患者如果采用其他治疗方案能够达到相同效果时，应遥免使用其他SJS/TEN相关药物。对HLA-B*1502人口比例较低国家的患者一般不推荐进行筛查。对正在使用得理多的患者一般也不推荐进行筛查．因为无论HLA-B*1502的状态如何SJS/TEN一般发生在治疗的前几个月。已经接受得理多连续治疗数月以上的患者再发生SJS/TEN的可能性不大。 已证实筛查出HLA-B*1502等位墓因的患者．避免使用卡马西平．可以降低卡马西平引起SJS/TEN的发生率。 遗传筛查的局限性 遗传筛查结果不能替代恰当的临床警戒和患者管理。许多HLA-B*1502阳性的亚洲患者采用得理多治疗时未发生SJS/TEN，而其他种族的HLA-B*1502阴性者也有发生SJS/TEN的。类似地，很多HLA-A*3101阳性和接受得理多治疗的患者不会发生SJS、TEN、DRESS、AGEp 或斑丘疹．而其他种族的HLA-A*3101阴性患者仍然会发生这些严重的皮肤不良反应。这些严重皮肤不良反应发生和发病的其他可能因素的作用尚未被研究．如：AED剂量、依从性、伴随药物、并存症以及皮肤用药水平。 对医疗专业人员的说明 如需进行HLA-B*1502等位基因筛查，推荐果用高分辨HLA-B*1502基因检测”的方法。如果检出一个或两个HLA-B*1502等位基因．试验结果为阳性犷如果HLA-A*3101等位基因未被检出．试验结果为阴性．类似地．如果进行HLA-A*3101等位基因筛查，推荐采用高分辨HLA-A*3101基因分型法”。如果检出一个或两个HLA-A*3101等位基因；试验结果为阳性；如果没有检出HLA-A*3101等位基因．试验结果为阴性． 其他皮肤反应 轻度的皮肤反应．如孤立的斑点或斑丘疹．大多为一过性的．无危险性。通常可在数天或教周之内消失．也可在持续的治疗过程中或减低剂扭时消失,不过．服用过程中应密切观察患者情况。由于无法将较严皿皮肤反应的早期症状与轻度一过性反应区分开来,服药过程中应密切观察患者悄况,一旦继续服用加重皮肤反应．应考虑立即停药。 研究发现日HLA-A*3101 等位基因与卡马西平引起的严称程度较低的皮肤不良反应有关．可以预测卡马西平引起这些反应的风险．例如杭惊厥药超敏综合征或者非严重的皮疹（斑丘疹）。但是，未发现HLA-B*1502等位基因能预测发生上述皮肤反应的风险。 过敏反应 得理多可激发过敏反应，包括嗜酸粒细胞增多和系统症状综合征的药疹（DRESS)，延迟的多器官过敏反应疾病，伴发热、皮疹、脉管炎、淋巴细胞、假性淋巴瘤关节病。白细胞减少、嗜酸性细胞增多、肝脾肿大、肝功能异常和胆管消失综合征（肝内胆管的破坏和消失）可能引起各种并发症。其他器官可能受到影响）（如肺、肾、胰腺、心肌、结肠）。（参见【不良反应】）。 一般来说，如果出现过敏反应的体征和症状，则应立即撤消服用得理多。 痫性发作 对伴有典型或非典型失神发作的混合型发作患者要慎用。因为在这些情况下，卡马西平可能会加重发作。若发作加剧，应停止服用卡马西平。 肝脏功能 服用卡马西平前应检查肝功能，服药期间应定期检查肝功能，特别是对有肝病史者和老年患者。服药期间若发生肝功能损害加剧或活动性肝病，立刻停服卡马西平。 肾脏功能 建议在服药前及服药期间应定期进行完整的尿液分析和BUN检查。 低钠血症 卡马西平治疗中发引氏钠血症。已有低钠性肾病忠者或合用降低钠水平药物的患者(如利尿药、ADH分泌不良相关药物）．开始卡马西平治疗前检测血清钠水平。此后，在治疗前3个月内，约2周时检测一次血清钠水平，后续治疗每月一次或遵医嘱。上述风险因素尤其存在于老年患者中。发侧氏钠血症时，如出现临床指征，应禁止饮水。 甲状腺功能减退 卡马西平通过酶诱导作用会降低甲状腺激素类血清浓度．甲状腺功能减退患者需增加甲状腺替代疗法剂量。因此．建议监测甲状腺功能．以调整甲状腺替代疗法剂量。 抗胆碱能作用 得理多已经显示具有轻度的抗胆碱能活性。治疗中．应密切关注眼内压增高和尿潴留的患者。 精神病作用 卡马西平可激活潜在性精神病发作．对老年患者可引起意识模糊或激越。 自杀观念及行为 有报道指出．一些患者在使用抗癫痫药治疗某些适应症时出现了自杀观念及行为。抗癫痫药物与安慰剂的随机对照试验的荟萃分析显示．抗癫痫药会少量增加自杀的风险。导致该风险的机理尚不明确。 因此，应注意监测患者的自杀观念及行为，如果必要，则需要给与适当的治疗应当建议患者（及患者家属）, 寻求医学建议，以观察患者出现的自杀观念及行为。 内分泌作用 有报告说，使用口服激素类避孕药的妇女发生突破性出血，卡马西平可能会影响口服激素类避孕药的可靠性，因此应建议育龄妇女在服用得理多时采用其他的避孕方式。 血浆水平监测 虽然卡马西平剂量与血药浓度之间、血药浓度与临床药效或耐受性之间的关系不确切，但是监测血药浓度对下列情况可能会有帮助：当发作频率突然增加或检查病人是否遵嘱服药；妊娠期；儿童及青少年服药期间；怀疑吸收障碍；怀疑合并用药引起的中毒（见相互作用）。 剂量减低和停药 得理多突然撤药可能导致癫痫发作。因此如果癫痫患者必须立即撤消得理多?治疗，应当在合适的抗癫痫药发挥作用的情况下换用另外一种新的抗癫痫药（如地西泮，静脉注射或直肠给药物；苯妥英，静脉给药）。 相互作用 卡马西平与CYP3A4抑制剂或环氧化物羟化酶抑制剂合用可导致不良反应（卡马西平或卡马西平-10,11环氧化物血浆浓度分别升高）。因此，应该调整本品剂量，和/或监测血浆水平。卡马西平与CYP3A4诱导剂合用会降低卡马西平血浆浓度及其治疗疗效．而中止CYP3A4诱导剂治疗会增加卡马西平血浆浓度。应调整本品剂量。 卡马西平为强效CYP3A4和其他l期和II期肝酶系统诱导剂，因此，与主要经CYP3A4代谢药物合用时，会诱导该类药物代谢，进而降低该类药物血浆浓度。见【药物相互作用】警告有生育能力女性患者，本品与激素类避孕药合用会致该类避孕药失效（【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。使用本品时，建议采用非激素类避孕药。 其它 若有心血管系统不良反应出现，应停药。 卡马西平应在医生监督下服用。一般性疼痛不要用本品。 有心脏病、肝病和肾病史、对其它药物有血液学不良反应史或已中断卡马西平疗程者，应权衡利弊后才可开处方，并严密监护病人。 糖尿病人可能引起尿糖增加，应注意。 对驾驶者或机器操纵者的反应能力的影响 药物治疗期间患者反应能力受损，据报道，本品可导致癫痫发作和不良反应包括头晕，嗜睡，共济失调，复视，协调受损和视力模糊，特别是服药初期或剂量调整期。因此，患者驾驶车辆或操纵机械时应谨慎。 本品应妥善保存，避免儿童误取。