依托考昔片（安康信）

【药品名称】依托考昔片（安康信）

【通用名称】依托考昔片

【生产企业】杭州默沙东制药有限公司

【功效主治】依托考昔片本品适用于： 治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征； 治疗急性痛风性关节炎； 治疗原发性痛经； 处方选择性环氧酶-2抑制剂应基于对个体患者风险的全面评估（参见[注意事项]）。

【用法用量】本品用于口服，可与食物同服或单独服用。本品应予每日最低剂量，并尽量最短期给药。 关节炎 骨关节炎 推荐剂量为30mg每日一次。对于症状不能充分缓解的病人，可以增加至60mg每日一次。在使用本品50mg每日一次，4周以后疗效仍不明显时，其他治疗首段应该被考虑。 急性痛风关节炎 推荐剂量为120mg，每日1次。本品120mg只适用于症状急性发作期，最长使用8天。 原发性痛经 推荐剂量为120mg，每日1次，最长使用8天。 使用剂量大于推荐剂量时，尚未被证实有更好的疗效或目前尚未进行研究。因此，治疗骨关节炎最大推荐剂量为每天不超过60mg。 治疗急性痛风性关节炎最大推荐剂量为每天不超过120mg。 治疗原发性痛经最大剂量为每天不超过120mg。 因为选择性环氧化酶-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能缩短用药时间和使用每日最低有效剂量。应定期评估患者症状的缓解情况和患者对治疗的反应。 老年人、性别、种族 老年人、性别、种族的人群均不需要调整剂量。 肝功能不全 轻度肝功能不全患者（Child-Pugh评分5-6)本品使用剂量不应超过60mg每日1次。中度肝功能不全患者（Child-Pugh评分7-9），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。对重度给肝功能不全患者（Child-Pugh评分＞9)，目前尚无临床或药代动力学资料。（见注意事项） 肾功能不全 患有晚期肾脏疾病（肌酐清除率＜30ml/min）的患者不推荐使用本品。对于轻度肾功能不全（肌酐清除率≥30ml/min）患者不需要调整价格。（见注意事项）

【化学成分】依托考昔片主要成分为依托考昔。

【性  状】依托考昔片：30mg:蓝绿色，苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 30，另一侧刻有101 60mg:墨绿色，苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 60，另一侧刻有200 90mg:白色，苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 90，另一侧刻有202 120mg:浅绿色，苹果形双面凸的薄膜衣片剂，一侧刻有ARCOXIA 120，另一侧刻有204

【适用疾病】骨关节炎急性期 慢性期骨关节炎急性期 急性痛风性关节炎 疗原发性痛经 肝功能不全

【药理作用】 药理作用 依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或以上，本品是具有口服活性的，选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已发现环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板聚集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与炎性前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶-2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。 根据临床药理研究，在每日剂量150mg之内，对COX-2的抑制作用呈现剂量依赖性，但对COX-1无抑制作用。 临床试验中受试者分别给予本品每日120mg（每日一次），萘普生500mg（每日2次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约80%。这些研究进一步支持本品是COX-2的选择性抑制剂。 血小板功能 在多剂量研究中，受试者每日服用安康信150mg（共9天），与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药250mg或500mg对出血时间也没有影响。体内研究显示，在150mg剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与安康信的COX-2选择性一致。 2、毒理研究： 遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。 依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌（见【孕妇和哺乳期妇女用药】） 生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达15mg/kg/天（暴露量约为人体服药90毫克时暴露量的1.5倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药90mg时暴露量的2倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后流产增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药90毫克时的暴露量时，未发现发育异常。 致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约2年，每日药物暴露量为人临床剂量（90mg）的6倍以上，可发生肝细胞和甲状腺滤泡细胞腺瘤。

【相互作用】华法林--长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120mg凝血酶原时间国际标准化比率（INR）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。 利福平--利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使安康信血浆曲线下面积（AUC）降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作用。 氨甲蝶呤--有两项研究观察了使用氨甲蝶呤7.5mg至20mg每周1次的类风湿关节炎患者连续7天接受本品60、90或120mg每日1次治疗的情况，本品在60和90mg水平对氨甲蝶呤血浆浓度（测定AUC）及肾脏清除率没有影响。其中一项研究中，本品120mg对氨甲喋呤血浆浓度（测定AUC）或肾脏清除率没有影响。另一项研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血浆浓度增加了28%（测定AUC），并使氨甲蝶呤肾脏清除率降低了13%。当本品使用剂量大于90mg/日并与氨甲喋呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的毒性反应。 血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ拮抗剂（AllAs）--有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶-2抑制剂可以降低血管紧张素转换酶抑制剂和算管紧张素Ⅱ拮抗剂的降压效应。当本品与这些产品同时应用时，应考虑其相互作用。 正在使用非甾体抗炎药包括选择性环氧化酶-2抑制剂治疗的一些肾功能不全的患者（例如：老年患者或低溶血症患者，包括那些正在接受利尿剂治疗的患者），合用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ拮抗剂可能会导致肾功能的进一步受损，包括可能出现的急性肾功能衰竭。但这些影响通常是可逆的。因此、合并用药应该谨慎、尤其是老年患者。 锂盐--有报告表明，非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶-2选择性抑制剂可升高锂盐的血浆水平。对同时服用本品和锂盐的患者，应考虑到这种相互作用。 阿司匹林--本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。在稳定状态下，本品120mg每日1次对小剂量的阿司匹林（81mg每日1次）的抗血小板活性没有影响（注意事项）。 口服避孕药--连续21天同时应用本品60mg及舍有35微克的乙炔雌二醇（EE）和0.5至1mg的炔诺酮口服避孕药，可使EE稳定状态下的AUC0-24hr增加37%；本品120mg及同样的口服避孕

【不良反应】骨关节炎 在10项至少为期6周的IIb/III期安慰剂对照临床试验中，1573例骨关节炎患者接受依托考昔30mg或60mg治疗；563例患者接受依托考昔治疗长达1年。在10项在骨关节炎患者中进行的为期6-12周安慰剂对照试验中，至少有2%的接受依托考昔推荐剂量（30mg和60mg）治疗的患者所发生的不良事件烈玉下表。列表时不考虑这些事件与药物的因果关系。因为这10项的治疗周期并不相同，并且试验中的患者暴露于药物的时间也不相同，所以这些百分比并不表示累积的发生率。 在骨关节炎患者进行的为期6-12周临床试验中，依托考昔剂量大于60mg/天（90mg和120mg/天）的安全性是相似的；但是，消化不良和恶心的发生率较高。 下面列出的是在骨关节炎患者中，采用推荐剂量（30mg和60mg），进行的为期6-12周临床试验中的其他不良事件。这些不良反应不考虑与药物的因果关系，依托考昔组的发生率介于0.1%-2.0%之间，并且发生率至少超过安慰剂组0.1%。 感染和侵染：单纯疱疹、感染、咽炎、鼻窦炎、葡萄球菌感染、扁桃体炎。 免疫系统异常：季节性过敏。 代谢和营养异常：糖尿病。 精神性异常：焦虑、焦虑症、抑郁。 神经系统异常：腕管综合征、感觉异常、嗜睡、血管迷走神神经性晕厥、震颤。 眼部异常：眼睑炎、结膜炎、眼痛、视力模糊。 耳部和迷路异常：耳鸣。 心脏异常：心悸。 血管异常：舒张期高血压、潮红、潮热。 呼吸、胸廓和纵膈异常：咳嗽、呼吸困难、罗音、鼻窦充血、喘鸣。 胃肠道异常：腹胀、口腔性口炎、肠鸣音异常、排便习惯改变、便秘、口干、排便频繁、胃炎、舌炎、肠激惹综合征、口腔溃疡、口腔痛、干呕、牙痛。 皮肤和皮下组织异常：水疱、皮下囊肿、皮炎、湿疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮肤溃疡。 骨骼肌肉和结缔组织异常：颈部疼痛，骨质疏松，关节周围炎，肩袖综合征，肌腱炎，足趾异常； 肾脏和泌尿系统异常：肾结石、夜尿症、多尿。 生殖系统和乳腺异常：勃起功能障碍、阴道出血。 全身反应和给药部位异常：乏力、面部水肿、关节扭伤、皮肤裂伤。 下面列出的其他严重不良事件具有下列特征：发生率≤0.1%；出现于安慰剂对照临床试验（6-12周）中的2个或更多个患者；或出现于活性药物对照试验（190周）中接受依托考昔治疗的2个或更多个患者，对于这些事件，不考虑与试验药

【禁 忌 症】以下患者禁用本品： 对其任何一种成份过敏； 有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘，荨麻疹或过敏反应的患者。 充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级Ⅱ-Ⅳ）。 确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉旁路移植术或血管成形术的患者）。